药剂学 教学课件 ppt 作者 常忆凌 主编 第21章药物新剂型第三节.ppt

第三节 靶向制剂 一、靶向制剂的概念 (一) 靶向制剂的定义? 靶向制剂又称靶向给药系统(targeting drug system ,TDS)，是指载体将药物通过局部给药或全身血液循环而选择性地浓集定位于靶组织、靶器官、靶细胞或细胞内结构的给药系统。 总体来说，靶向制剂可以提高药物制剂的药效，降低毒副作用，提高药品的安全性、有效性、可靠性。具体地说，靶向制剂可以解决药物在其他制剂给药时可能遇到的问题：如在药剂学方面提高药物制剂稳定性和增加溶解度；生物药剂学方面可改善药物的吸收或增强生物稳定性，避免药物受体内酶或pH值的影响等；药物动力学方面延长半衰期和提高药物特异性和组织选择性；提高药物临床应用的治疗指数(药物中毒剂量和治疗剂量之比)。 (二)靶向制剂的分类 药物的靶向从到达的部位讲可以分为三级，第一级指到达特定的靶组织或靶器官，第二级指到达特定的细胞，第三级指到达细胞内的特定部位。 从方法上讲，靶向制剂可分为以下三类： （1）被动靶向制剂 也称自然靶向制剂。载药微粒被单核-巨噬细胞系统的巨噬细胞(尤其是肝的Kupffer细胞)摄取，通过正常生理过程运送至肝、脾等器官。被动靶向的微粒经静脉注射后，在体内的分布主要取决于微粒的粒径大小。通常粒径在2.5～10μm 时，大部分积集于巨噬细胞。小于7μm时一般被肝、脾中的巨噬细胞摄取，200～400 nm 的纳米粒（包括纳米球与纳米囊）集中于肝后迅速被肝清除，小于10 nm 的纳米粒则缓慢积集于骨髓。大于7μm的微粒通常被肺的最小毛细血管床以机械滤过方式截留，被单核白细胞摄取进入肺组织或肺气泡。 除粒径外，微粒表面性质对分布也起着重要作用。带负电的微粒静注后易为肝的单核-巨噬细胞系统滞留而靶向于肝，带正电荷的微粒易被肺的毛细血管截留而浓集于肺。 （2）主动靶向制剂 系用修饰的药物载体作为“导弹”，将药物定向地运送到靶区浓集发挥药效。如载药微粒经表面修饰后，不被巨噬细胞识别，或因连接有特定的配体可与靶细胞的受体结合，或连接单克隆抗体成为免疫微粒等原因，而能避免巨噬细胞的摄取，防止在肝内浓集，改变微粒在体内的自然分布而到达特定的靶部位；也可将药物修饰成前体药物，即能在活性部位被激活的药理惰性物，在特定靶区被激活发挥作用。如果微粒要通过主动靶向到达靶部位而不被毛细血管(直径4～7 μm )截留，通常粒径不应大于4μm。 （3）物理化学靶向制剂 系指应用某些物理化学方法使靶向制剂在特定部位发挥药效。如应用磁性材料与药物制成磁导向制剂，在足够强的体外磁场引导下，通过血管到达并定位于特定靶区；或使用对温度敏感的载体制成热敏感制剂，在热疗机的局部作用下，使热敏感制剂在靶区释药；或利用对pH敏感的载体制备pH敏感制剂，使药物在特定的pH靶区内释药。用栓塞制剂阻断靶区的血供和营养，起到栓塞和靶向化疗的双重作用，也可属于物理化学靶向。 靶向制剂不仅要求药物选择性地到达特定部位的靶组织、靶器官、靶细胞甚至细胞内的结构，而且要求有一定浓度的药物滞留相当时间，以便发挥药效，而载体应无遗留的毒副作用。成功的靶向制剂应具备定位浓集、控制释药以及无毒可生物降解三个要素。 二、被动靶向制剂 被动靶向制剂系利用药物载体（即将药物导向特定部位的生理惰性载体），使药物被生理过程自然吞噬而实现靶向的制剂。这类靶向制剂主要有乳剂、脂质体、微球、纳米囊和纳米球等。 （一）乳剂 乳剂的靶向性的特点在于它对淋巴的亲和性。油状药物或亲脂性药物制成O/W型乳剂及O/W/O型复乳静脉注射后，油滴经巨噬细胞吞噬后在肝、脾、肾中高度浓集，油滴中溶解的药物在这些脏器中蓄积也高。水溶性药物制成W/O型乳剂及W/O/W复乳经肌内或皮下注射后易浓集于淋巴系统。 1．脂质体的组成与结构 脂质体是由磷脂、胆固醇为膜材以及相关附加剂组成的双分子层结构，类似“人工生物膜”，易被机体消化分解。胆固醇具有调节膜流动性的作用，故可称为脂质体的“流动性缓冲剂”。磷脂包括天然的卵磷脂、脑磷脂、大豆磷脂以及合成磷脂如二棕榈酰-DL-α磷脂酰胆碱等。磷脂双层构成一个封闭小室，内部包含水溶液，小室中水溶液被磷脂双层包围而独立，磷脂双室形成泡囊又被水相介质分开。脂质体可以是单层磷脂双层形成泡囊称为单室脂质体 （二） 脂质体 脂质体 (liposome) 系指将药物包封于类脂质双分子层内而形成的微型泡囊体。具有类细胞膜结构，在体内可被网状内皮系统视为异物识别、吞噬，主要分布在肝脾、肺和骨髓等组织器官，从而提高药物的治疗指数。 1．亲油基团2．亲油基团3．类脂质双分子层4．脂溶性药物5．水溶性药物 1．类脂质双分子层（三层）2．水膜 2．脂质体的特点 脂质体是一种药物载体，既可包封脂溶性药物，也可包封水溶性药物，药物被脂质体包封后其主要