药剂学 教学课件 ppt 作者 常忆凌 主编 第24章生物药剂学第三节2.ppt

二、代 谢 药物代谢主要在肝脏内进行，因此，许多胃肠道给药的药物经吸收后，都经门静脉进入肝脏，使得某些药物进入大循环前就受到较大的损失，这种作用即为肝脏的首过作用。药物的代谢过程可分为两个阶段： 第一阶段通常是在药物分子中引入可结合极性基团的反应，是母体药物分子本身通过氧化、还原和水解等途径引入羟基、氨基、羧基等极性基团的过程。 第二阶段往往是结合反应，即上述的极性基团与体内的葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸等结合，形成水溶性更大、极性更强的化合物，以使药物有效地被排出体外。 某些药物如杜冷丁等经第一阶段代谢后，其水溶性足以使之排泄，则不发生第二阶段反应。但大多数药物须经第二阶段的结合反应，才能使药物分子的水溶性满足排泄的要求。当然，也有不少药物不经代谢以原形排泄。除肝脏之外，药物代谢也可能发生在胃肠道、肺、皮肤等部位。 机体内药物的代谢几乎都是在酶参与下完成的，很多化合物可影响酶的作用，从而影响药物的代谢。现已发现，当机体长时间使用某一药物时，会使药酶的活性增加，使自身（或其他药物）的代谢加快，产生耐受性，并且使其他依赖药酶消除的药物作用时间缩短，药效降低，停药后可恢复，这种作用称为酶诱导作用，具有这种作用的药物称为酶诱导剂。 如连续使用苯巴比妥后，其疗效显著下降，还能促进口服抗凝剂的代谢。还有些药物能抑制药物代谢酶，尤其是细胞色素P450的活性，使药物的代谢减慢，这种现象称为酶抑作用，具有这样作用的药物称酶抑制剂。如双香豆素等可使甲磺丁尿的半衰期延长。药酶的多种底物共存时也可出现竞争性抑制现象。这些在合并用药时必须充分重视。 用药对象的生理因素如种族、性别、年龄、生理病理等差异对药物的代谢也有不同程度的影响。如不同种属的人种药物代谢酶的活性可能有较大的差异； 女性多数比男性对药物较为敏感； 老年人由于各种器官功能逐渐衰减而对药物的代谢、排泄能力下降， 正处在生长发育时期的少年儿童，尤其是幼儿，其代谢酶的活性比成人要低的多； 肝功能不全时将会降低药物的代谢与解毒功能。还有饮食等对药物的代谢也有一定的影响。 另外，剂型因素也会影响药物的代谢。同一药物不同的给药途径和方法往往因有无首过作用而产生代谢过程的差异， 如口服水杨酰胺产生的血药浓度比静脉注射要小的多，这是因为口服给药时，有60％以上在消化道中发生结合反应。由于体内的药物代谢酶的量是有限的，药物的代谢反应具有饱和性，因此，剂量或剂型的不同也可能会使药物的代谢不同。 如在水杨酰胺溶液剂和颗粒剂口服试验中，发现颗粒剂尿硫酸酯回收量(73.0％)比溶液剂(29．7％)要多。这是因为溶液剂吸收较快，硫酸酯结合反应会出现饱和，导致硫酸酯生成减少。 三、排 泄 排泄是指体内药物以原形或代谢物的形式通过排泄器官排出体外的过程。机体对药物的排泄与内源性物质排泄方式基本相同，主要的排泄途径是经肾排泄，其次是胆汁排泄。还可经唾液、乳汁、呼吸道及汗腺等排泄，但排泄量较少。药物排泄过程的正常与否直接关系到药物在体内的浓度和持续时间，从而影响到药物的药理效应。 (一)肾排泄 肾脏可将废物或毒性的代谢产物等排出体外，因此肾排泄对药物的体内过程、有效性、安全性有着十分重要的作用。药物从肾的排泄是肾小球的滤过、肾小管的重吸收和分泌的综合结果，即肾排泄率＝滤过率＋分泌率－重吸收率。 （1）肾小球的滤过：肾小球是动静脉交汇的毛细血管团，其血压较身体其他部位高，管壁上又有较大的微孔（直径约7~10nm）故除血球和血浆蛋白以外的一般物质均可无选择性地滤过。药物以膜孔扩散方式滤过，滤过率较高。但药物如与血浆蛋白结合，则不能滤过。因此药物血浆蛋白结合率会在很大程度上影响到以肾排泄为主的药物的排泄速率。 （2）肾小管的分泌 肾小管的分泌过程是指药物由血管—侧通过上皮细胞侧底膜摄入细胞，再从细胞内通过刷状缘膜向管腔一侧流出。近曲小管中分别具备有机阴离子和有机阳离子输送系统。因此有机酸类药物如磺酸类、青霉素类以及有机碱如组织胺、普鲁卡因等都在肾小管内分泌。这一过程是主动转运过程，是逆浓度梯度转运，需要载体和能量，有饱和与竞争抑制现象。对主动分泌较多的药物如氨苄青霉素和头孢菌素IV，其主动分泌率明显大于肾小球滤过率。 (3)肾小管的重吸收 肾小管的毛细血管具有类脂膜的特性。大多数情况下，药物从肾小管远曲小管的重吸收与在消化道时一样，按被动扩散方式进行，并符合pH—分配学说。因此脂溶性药物、未解离型药物吸收更多。尿液的pH和尿量等因素也有影响。另外，也发现了某些药物在近曲小管通过与体内必需物质相同的转运途径而重吸收，如头孢菌素IV等具有氨基和羟基的两性离子型β—内酰胺类抗生素，是通过二肽输送系统而重吸收的。 (4)影响药物肾排泄的因素： 　 影响药物肾排泄的主要出素有以下几个方面： ①药物的血浆蛋白结合