药剂学 教学课件 ppt 作者 常忆凌 主编 第21章药物新剂型第一节.ppt

一、缓、控释制剂的概念、特点、设计原理 （一）概念 普通制剂，常常一日口服或注射给药几次，不仅使用不便，而且血药浓度起伏很大，出现‘‘峰谷’’现象，如图1所示。 缓释制剂系指口服后在规定释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放药物的制剂。其与相应的普通制剂比较（见图2），给药频率比普通制剂至少减少一半，或给药频率比普通制剂有所减少、且能显著增加患者的顺应性或疗效的制剂。 图2 其中药物释放主要是一级速度过程，对于注射型制剂，药物的释放可持续数天至数月；口服剂型的持续时间根据其在消化道的滞留时间，一般以小时计。如萘普生缓释片、硝苯地平缓释片及盐酸地尔硫革缓释片等。 （二）缓、控释制剂的特点: 缓、控释制剂的优点： （1）对半衰期短或需频繁给药的药物，可以减少服药次数，如普通制剂每天3次，制成缓释或控释制剂可改为每天一次，从而提高病人顺应性，使用方便。特别适用于需要长期服药的慢性疾病患者，如心血管病、高血压等。 （2）使血液浓度平稳，避免峰谷现象，有利于降低药物的毒副作用。特别适用于治疗指数较窄的药物。 （3）可减少用药的总剂量，因此可用最小剂量达到最大药效。 （4）某些有首过效应的药物，制备成缓释、控释制剂可能使生物利用度降低或升高，如心得安。 缓、控释制剂的不足： （1）在临床应用中对剂量调节的灵活性降低，如果遇到某种特殊情况（如出现较大副反应），往往不能立即停止治疗。有些国家增加缓释制剂品种的规格，可缓解这个缺点，如硝苯地平有20、30、40、60mg等规格。 （2）缓释制剂往往是基于健康人群的平均动力学参数而设计，当药物在疾病状态的体内动力学特性有所改变时，不能灵活调节给药方案； （3）制备缓、控释制剂所涉及的设备和工艺费用较常规制剂昂贵。 （三）设计原理 缓释、控释制剂按给药途径主要分为口服、透皮吸收、腔道粘膜、植入等类型。 根据设计原理的不同，缓、控释制剂主要有骨架型和膜控型缓释、控释制剂两种。 骨架型缓、控释制剂是指药物与一种或多种惰性固体骨架材料通过压制或融合技术制成的制剂。包括亲水凝胶骨架片、溶蚀性骨架片、不溶性骨架片 和骨架型小丸等。 膜控型缓释、控释制剂系指药物被包裹在高分子聚合物膜内形成的制剂。包括微孔膜包衣片、膜控释小片、肠溶膜控释片、膜控释小丸等。 另外，缓释、控释制剂还包括渗透泵控释制剂、多层缓控释片、注射控释制剂、植入型缓控释制剂等。 （四）适合制备缓释、控释制剂的药物和条件 制备缓释、控释制剂的首选药物是抗心率失常药、抗心绞痛药、降压药、抗组胺药、支气管扩张药、抗哮喘药、解热镇痛药、抗精神失常药、抗溃疡药、铁盐、氯化钾等。如维拉帕米（t1/2=2.5～5.5h）、普萘洛尔（t1/2=3.1～4.5h）、茶碱（t1/2=3～8h）氯氮平等 最佳条件：(1)一般是半衰期比较短的药物（如t1/2=2～8h）(2)一次给药剂量0.5～1.0g的药物(3)油水分配系数适中的药物 通常不适宜制成缓释、控释制剂的药物 （1）生物半衰期很短 (1h ) 或很长 (24h ) 的药物不适合制成缓释、控释制剂；一般半衰期为 3～8h较适合，如格列吡嗪；在整个胃肠道吸收或小肠下端有效吸收的药物，如双氯芬酸钠，适于制成 24h给药一次的缓释、控释制剂。 （2）一次剂量很大药物 ( 普通制剂剂量 1g) 不适合。一般缓释、控释制剂的剂量为普通剂型的 2～4 倍，由剂量相加而成.若太大，压制成片剂时，吞服比较困难 ( 且缓释、控释制剂需整片服用，否则骨架被破坏，导致毒副作用 )。另制备工艺复杂，胶囊剂每次需服几颗。 （3）溶解度太小、吸收无规则、吸收差或吸收受药物和机体生理条件影响的药物（如吸收受 pH 影响较大的药物）；具有特定吸收部位的药物，如维生素 B2，只在小肠一段区域吸收、阿莫西林在胃及小肠上端吸收，它们制成口服缓释制剂的效果不佳。 （4）有些药物在治疗过程中，需要使血药浓度出现峰谷现象。如青霉素等抗生素类药物，制成缓控释剂型，则容易产生耐药性。但并不是没有此类制剂，目前已上市的缓释、控释制剂有头孢氨苄缓释片等 二、缓、控释制剂释药机理 缓、控释制剂所涉及的释药原理主要有溶出、扩散、溶蚀、渗透压或离子交换作用。 （一）溶出原理 由于药物的释放受溶出的限制，溶出速度慢的药物显示缓释的性质。 据溶出速度公式，可采取以下方法达到缓释作用： （1）将药物制成合适的的盐或衍生物 如将青霉素制成溶解度小的普鲁卡因盐或二苄基乙二胺盐，疗效比青霉素钾（钠）盐显著延长；又如将毛果芸香碱与海藻酸结合成难溶性盐在眼用膜剂中的疗效比毛果芸香碱盐酸盐显著延长。 （2）控制粒子大小 药物的表面积与溶出速率有关，故增加难溶性药物的颗粒直径可使其释放减慢。例如，超慢性胰岛素中所含的胰岛素锌晶粒较粗（大部分超过10μm）