药剂学 教学课件 ppt 作者 常忆凌 主编 第22章新技术第一节.ppt

一、固体分散体的概念 固体分散技术是指固体药物高度分散在固体载体（或基质）中的技术。通常是一种难溶性药物以分子、微晶或无定形状态分散在另一种水溶性载体材料中形成固体分散体，或分散在难溶性、肠溶性材料中呈固体分散体。目前利用固体分散体技术生产且已上市的产品有联苯双酯丸、复方炔诺孕酮丸等。 以往多采用传统的机械粉碎法或微粉化等技术，使药物粒径减小，比表面积增加，以加速难溶性药物从制剂中的释放速度，提高其生物利用度。如果将药物形成固体分散体，能够将药物高度分散，以分子、胶体、微晶或无定形状态，高度分散在水溶性的载体中，可明显改善药物的溶出与吸收，从而提高其生物利用度，成为一种制备高效、速效制剂的新技术。如将药物分散在难溶性或肠溶性载体材料中制成固体分散体，则可具有缓释作用。 固体分散体的主要特点是 利用不同性质的载体使药物在高度分散状态下，从而达到不同要求的用药目的； (2) 将药物分散在亲水性材料中，可增加难溶性药物的溶解度和溶出速度，从而提高药物的生物利用度； (3) 利用药物分散在难溶性载体材料中可达到延长和控制药物释放的目的； (4) 利用载体的包蔽作用，可延缓药物的氧化和水解 （5）可掩盖药物的不良气味或减小药物的刺激性； (6) 可将液体药物固体化。 固体分散体的主要缺点是药物的分散状态稳定性不高，贮存过程中易产生老化现象。 二、固体分散体的作用机理 ( 一 ) 速效作用 1．药物的高度分散状态 药物在固体分散体中所处的状态是影响药物溶出速率的重要因素。药物以分子状态、胶体状态、亚稳定态、微晶态以及无定形态在载体材料中存在，载体材料可阻止已分散的药物再聚集粗化，有利于药物的溶出与吸收。其中以分子状态分散时，溶出最快。 药物分散于载体材料中的状态与药物的相对含量有关。例如倍他米松乙醇-PEG 6000固体分散体，当倍他米松乙醇的含量＜3%（W/W）时为分子状态分散，含量为4%～30%时以微晶状态分散，而含量为30%～70%时药物逐渐变为无定形，含量达70%时以上药物转变为均匀的无定形。由于药物所处的分散状态不同，溶出速率也不同，分子分散时溶出最快，微晶最慢。 此外，药物分散于载体材料中可以多种状态分散。不同药物与不同载体材料形成无定形态的固体分散体，其速效程度也有差异。 2．载体材料对药物溶出的促进作用 (1) 载体材料可提高药物的可润湿性 在固体分散体中，药物被可溶性载体材料包围，使疏水性或亲水性弱的难溶性药物具有良好的可润湿性，遇胃肠液后，载体材料很快溶解，药物被润湿，因此溶出速率与吸收速率均相应提高。如氢氯噻嗪-PEG 6000、利血平-PVP等固体分散体。 (2) 载体材料保证了药物的高度分散性 药物分散在载体材料中后，高度分散的药物被足够的载体材料分子包围，药物分子不易形成聚集体，从而保证了药物的高度分散性，加快了药物的溶出与吸收。如强的松龙在PEG-尿素混和载体材料中，以药物占10%时的 分子状态分散为佳，溶出量最大，药物含量大于或小于10%均能使溶出量显著减少 。 (3) 载体材料对药物有抑晶性 由于氢键作用、络合作用或粘度增大，药物和载体材料 ( 如 PVP) 在溶剂蒸发过程中，载体材料能抑制药物晶核的形成及成长，使药物呈非结晶性无定形状态分散于载体材料中，得共沉淀物。PVP与药物以氢键结合时，形成氢键的 能力与PVP的分子量有关，分子量越小愈易形成氢键，形成的共沉淀物的溶出速率也愈高。 ( 二 ) 缓释原理 药物用疏水性聚合物、肠溶性材料和脂质材料为载体制备的固体分散体具有缓释作用。其原理是载体材料形成网状骨架结构，药物以分子状态、微晶态分散于骨架内，药物的溶出必须先通过载体的网状骨架扩散，因而释放缓慢。以EC为载体材料的固体分散体中含药量愈低、固体分散体的粒径愈大、EC粘度愈高，则溶出愈慢，缓释作用愈强。 其缓释作用主要取决于载体材料。如将水溶性药物盐酸氧烯洛尔（OXP）用EC作为载体材料，加入不同比例的水溶性HPC制成固体分散体，在HPC含量为5%～10%时其缓释作用最为明显。这是由于HPC膨胀后，在EC骨架内对药物扩散起最大的阻碍作用，HPC量少时阻碍作用较小，HPC用量太大时蚀解同药物一起溢出。 三、固体分散体的载体 固体分散体所用的载体材料应具备下列条件：不与药物发生化学变化、不影响主药的化学稳定性、不影响药物的药效与含量检测、能使药物保持最佳的分散状态或缓释效果、无毒、无致癌性、价廉易得。 根据溶解特点，常用的载体材料可分为水溶性、难溶性和肠溶性三大类。几种载体材料可联合应用，以达到速释或缓释的效果。 ( 一 ) 水溶性载体材料 常见的有高分子聚合物、表面活性剂、有机酸以及糖类等。 1．聚乙二醇类 (PEG) 聚乙二醇类具有良好的水溶性 也能溶于多种