药物化学 教学课件 ppt 作者 郝艳霞 主编 刘郁 张素萍 副主编第十四章 甾体激素.ppt

第十四章 甾体激素 知识目标 掌握雌二醇、丙酸睾酮、醋酸甲羟孕酮和氢化可的松的结构、化学名称、理化性质； 掌握非那雄胺、左炔诺孕酮己烯雌酚、米非司酮、炔诺酮和醋酸地塞米松的结构及用途及雌二醇、丙酸睾酮和醋酸地塞米松的合成路线； 熟悉孕激素的构效关系和糖皮质激素的结构修饰； 了解各种激素药物的作用机制； 了解抗雌激素、抗孕激素的构效关系和各类甾体药物的发展。 能力目标 能识别甾体激素药物的结构，并能命名； 能根据甾体激素药物的结构判断其性质和作用； 能对结构简单的甾体激素药物设计合成路线。 第一节 概述 甾体激素，特指含有甾体母核结构的激素类物质，是具有重要生理作用的化学物质，是维持生命、调节机体物质代谢、细胞发育分化、促进性器官发育、维持生殖的重要的活性物质。 可分为性激素（包括雌激素、孕激素和雄激素）和皮质激素。 甾体化合物的结构类型 甾体激素的基本母核环戊烷并多氢菲(甾环)中，A、B、C、D环均为全反式稠合。母核上各个碳都具有固定的编号。 甾体激素的基本母核 甾体化合物的命名 甾体药物在化学命名时需先选择一适宜的母核，再加环上的取代基。取代基除表明所在的位置外，常常需要添加上立体状况。若取代基在甾环平面下用“α”表示，而在平面之上时用“β”表示，相应的键画成虚线或实线。 甾体激素的作用机理 甾体激素由血流带至靶细胞，透过细胞膜，一部分在细胞浆中与激素受体结合成复合物，另一部分进入细胞膜与细胞核内受体结合成复合物，在细胞浆内形成的激素受体复合物也会进入细胞核。在细胞核内，激素受体复合物与DNA上特定的核苷酸序列相互作用，诱导mRNA的合成，mRNA再进一步诱导特异蛋白的合成，导致激素效应的产生。 第二节 雄性激素和蛋白同化激素 雄性激素的生理作用 具有维持雄性生殖器（附睾、前列腺、阴茎、阴囊等男性附性器官）生长、发育及成熟和刺激并维持第二性征（骨骼粗壮、肌肉发达、声音低沉浑厚、喉结突出、长胡须等）的作用，还具有蛋白同化作用，即促使体内蛋白质的合成代谢作用(同化作用)，使肌肉发达，体重增加。 雄性激素及蛋白同化激素多用于治疗病后虚弱，营养不良，消耗性疾病等。 雄性激素的发现 1931年Butenandt从15吨男子尿中分离出15mg雄酮(雄甾酮)结晶，1935年又从雄仔牛睾丸中提取制得睾酮(睾丸酮，睾丸素)。对结构进行改造得到了睾酮及其衍生物。 雄性激素——睾酮及其衍生物 睾酮口服后，经肝脏的首过效应，绝大部分因代谢而失活，口服无效。故将睾酮制成丙酸酯前药，做成油溶液用于肌肉注射。进入体内后，可逐渐水解释放出睾酮起作用。 丙酸睾酮（Testosterone Propionate）为17β-羟基雄甾-4-烯-3-酮丙酸酯。为白色或类白色结晶性粉末，在氯仿中易溶，乙醇中溶解，植物油中略溶，在水中不溶。mp．118～123℃，比旋度为+84 o～+90 o (c=0.01，乙醇)。 雄性激素——甲睾酮 甲睾酮（Methyltestosterone）(甲基睾丸素)是睾酮的17α-甲基衍生物。由于17α-甲基的影响，降低了肝脏的氧化代谢速度。 临床用途：口服吸收快，生物利用度好，不易在肝脏内被破坏，现作为常用的口服雄激素。 促进男性性器官的形成、发育、成熟，并对抗雌激素，抑制子宫内膜生长及卵巢垂体功能。促进蛋白质合成代谢、兴奋骨髓造血功能，刺激血细胞的生成。 不良反应：甲睾酮化学结构式中有17α-烷基的雄激素，长期大剂量应用易致胆汁郁积性肝炎，出现黄疸。舌下给药可致口腔炎，表现为疼痛、流涎等症状。可引起女性 男化,浮肿,肝损害,头晕,痤疮.长期使用可致黄胆和肝功障碍，有过敏反应者应停药。 相关链接 甲睾酮与其他药物的相互作用 (1)与肾上腺皮质激素，尤其是盐皮质激素合用时，可增 加水肿的危险性。合并用促肾上腺皮质激素或糖皮质激素，可 加速痤疮的产生。 (2)因雄激素和蛋白同化类固醇可降低凝血因子前体的浓度由于凝血因 子前体的合成和分解改变)，以及增加了抗凝物质与受体的亲和力，故可使 抗凝活性增强。在与双香豆素类或茚满二酮衍生物合用时要减少用量。 (3)与口服降糖药和胰岛素合用时，因雄激素可使血糖下降，故必须 密切注意低血糖的发生，必要时应调整降糖药物和胰岛素用量。 (4)甲睾酮与环孢霉素A合用时，后者血药浓度可升高而增加肾脏毒性。 (5)与具肝毒性的药物合用时，可加重对肝脏的损害，尤其是长期应 用，以及原来有肝病的患者。 典型药物 同化激素——苯丙酸诺龙 苯丙酸诺龙（Nandrolone Phenylpropionate）为（17β）羟基雌甾-4-烯-3-酮苯丙酸酯。白色或乳白色结晶性粉末，有特殊臭味。溶于乙醇和植物