药剂学 教学课件 ppt 作者 常忆凌 主编 第21章药物新剂型第二节.ppt

第二节 经皮吸收制剂 一、经皮吸收制剂的概念 经皮吸收制剂又称经皮治疗系统 (transdermal therapeuticc system TTS) 或称经皮给药系统(transdermal drug delivery system TDDS)，是经皮肤敷贴方式给药，药物透过皮肤由毛细血管吸收进入全身血液循环达到有效血药浓度，并在各组织或病变部位起治疗或预防疾病的作用的制剂。经皮吸收制剂的最常用剂型为贴剂(dermal pstch)。另外还可以包括软膏剂、硬膏剂、膜剂、涂剂、气雾剂、帖片等。 独特的优点 (1)可避免口服给药产生的肝脏首过效应和药物在胃肠道的降解，药物的吸收不受胃肠道因素的影响，减少了用药的个体差异。 (2)一次给药可以长时间使药物以恒定速率进入体内，减少用药次数，延长给药间隔。 (3)可按需要的速率将药物输入体内，维持恒定的最佳血药浓度或生理效应，避免了口服给药等引起的血药浓度峰谷现象，减少了毒副作用。 (4)使用方便，可以随时中断给药，去掉给药系统后，血药浓度下降，特别适于婴儿、老人或不宜口服给药的病人。 TDDS局限性： 1）由于皮肤屏障作用，供应用的药物限于强效类； 2）起效较慢，且多数药物不能达到有效治疗浓度； 3）对皮肤可能有刺激性和过敏性； 4） TDDS 的剂量较小，一般认为每日超过 5mg 的药物就已经不容易制备成理想的TDDS； 5）生产工艺和条件较复杂。 二、经皮吸收制剂吸收过程及影响吸收的因素 （一）皮肤的基本生理构造 结构上皮肤可简单地分为四个主要层次，即角质层与生长表皮、真皮、皮下脂肪组织以及皮肤附属器。角质层和生长表皮合称表皮。 1．表皮 人体皮肤最外层角质层是由死亡的角化细胞组成，厚度随身体不同部位而异，一般额部、腹部等部位较薄，掌部等最厚。角质细胞膜为脂质、蛋白质和非纤维蛋白等相互镶嵌组成的致密交联结构而成为外来物质渗透的屏障，细胞间主要是由类脂形成的双分子层结构。一般认为，对于脂溶性较强的药物，角质层的屏障作用相对较小，主要的限速因素是由角质层向生长表皮的转运过程，而分子量较大的药物、极性或水溶性较大的药物则较难透过，在角质层中的扩散是它们的主要限速过程。 生长表皮处于角质层和真皮之间，厚度约50-100um，系由活细胞组成，细胞膜为类脂双分子层结构。细胞内主要是蛋白质水溶液，水分含量约占90%，药物较易通过，但在某些情况下，可能成为脂溶性药物的渗透屏障。 2．真皮和皮下组织 真皮厚度约达2000-3000 um，系由纤维蛋白形成的疏松结缔组织，含水量约30%。因为在该组织中分布有丰富的毛细血管、毛细淋巴管、毛囊和汗腺，从表皮转运至真皮的药物可以很快地被吸收。皮下组织是一种脂肪组织，具有皮肤血液循环系统、汗腺和毛孔，一般不成为药物吸收屏障。 3．皮肤附属器 皮肤附属器包括汗腺、毛囊、皮脂腺。毛孔、汗腺和皮脂腺从皮肤表面一直到达真皮层底部。毛孔、汗腺和皮脂腺总面积与皮总表面积相比小于 1%，在大多数情况下不成为主要吸收途径，但大分子药物以及离子型药物可能由此途径转运。 （二）药物在皮肤内的转运 药物透过皮肤进入体循环有两条途径， 一是透过角质层和表皮进入真皮被毛细血管吸收进入体循环，即表皮途径，是药物经皮吸收的主要途径。 药物透过皮肤的另一条途径是通过皮肤附属器吸收，即通过毛囊、皮脂腺和汗腺。药物通过皮肤附属器的穿透率要比表皮途径快，但皮肤附属器在皮肤表面所占面积较小，因而不是药物经皮吸收的主要途径。当药物渗透开始时，药物首先通过皮肤附属器途径被吸收，当药物通过表皮途径到达血液循环后，药物经皮渗透达到稳态，则附属器途径的作用被忽略。对于一些离子型药物及水溶性的大分子，由于难以通过富含类脂的角质层，表皮渗透途径很慢，因此附属器途径是重要的。 （三）影响药物经皮吸收的生理因素 ?1．皮肤的水合作用 角质细胞能够吸收一定量的水分，自身发生膨胀和降低结构的致密程度，高程度的水合作用最终可使细胞膜破裂。水合作用使药物的渗透变得更容易。角质层含水量达50%以上时，药物的渗透性可增加 5～10 倍，水合作用对水溶性药物的促进吸收作用较脂溶性药物显著。 2．角质层的厚度 人体不同部位角质层的厚度不同，大致顺序为：足底和手掌＞腹部＞前臂＞背部＞前额＞耳后和阴囊。不同药物的渗透可能有部位选择性，东莨菪碱 TDDS 的用药最佳部位在耳后，乙酰水杨酸对皮肤渗透性大小顺序是前额＞耳后＞腹部＞臂部，硝酸甘油这类渗透性很强的药物在人体许多部位的渗透性差异并不大。角质层厚度的差异也与年龄、性别等多种因素有关。老人和男性的皮肤较儿童、女性的渗透性低，在青年人和老年人的相同部位上应用睾酮TDDS一天后，青年人皮肤透过量是老年人的3倍。 3．皮肤条件 角质层受损时其屏