骨髓基质细胞与白血病关系的研究进展.docVIP

PAGE PAGE 1 骨髓基质细胞与白血病关系的研究进展 　　【摘要】白血病的发生发展与造血微环境有着密切的联系，而骨髓基质细胞是造血微环境的主要支柱，它通过分泌细胞因子、细胞外基质及与血液细胞的直接接触构成骨髓造血微环境在机体造血发育、恶性血液病的发生发展中起重要作用。近年来关于骨髓基质细胞及其与白血病的发生发展关系的研究日益成为热点。本文现就骨髓基质细胞与白血病关系的研究进展作一综述。 　　【关键词】骨髓基质细胞；白血病；细胞因子 　　骨髓基质细胞（bonemarrowstemcells，BMSCs）是起源于胚胎发育的间充质干细胞（marrowmesenchymalstemcells，MSCs），在造血干细胞/祖细胞的增殖、分化、发育、成熟、迁移、定居、释放、凋亡等生理病理过程中发挥重要作用。白血病（Leukemia）是造血系统恶性增生性疾病，白血病干细胞源于造血干细胞的恶性转化，具有较强的植入和侵袭能力。白血病的发生发展与BMSCs有着密切的联系。 　　1BMSCs及其分泌的细胞因子在造血调控中的作用 　　造血微环境主要由基质细胞（成纤维细胞即网状细胞、巨噬细胞、内皮细胞、成骨细胞、脂肪细胞及外膜细胞等）、细胞外基质（胶原蛋白、蛋白多糖和纤维连接蛋白、层粘连蛋白、血细胞粘结蛋白等糖蛋白）及各种造血生长因子组成。BMSCs不仅对造血微环境起支持作用，并且分泌多种正性和负性造血细胞生成调控因子，调节造血细胞的增殖与分化[1-2]，在血细胞的储存、释放和回髓等过程中起关键作用。研究表明，某些血液系统疾病与BMSCs的异常有密切关系[3-5]。BMSCs及其辅助细胞能分泌多种细胞因子，对造血实质细胞及恶性血液细胞的作用非常复杂，它们具有多样的生物学作用，能参与细胞的增殖分化、生长抑制、凋亡、趋化、随意运动，调节细胞间、细胞与细胞外基质间的粘附及膜蛋白的表达，还能调节其他细胞因子的产生，从而形成了复杂的具有正负调控作用的细胞因子网络。其中成纤维细胞产生干细胞因子（SCF）、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）、巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF）、血小板生成素（TPO）、纤维连接蛋白、白细胞介素（IL）-1、IL-6、IL-7、白血病抑制因子（LIF）和激活素A等，巨噬细胞产生SCF、GM-CSF和IL-12等，内皮细胞产生粒细胞集落刺激因子（G-CSF）、GM-CSF、VEGF、IL-6、IL-8、IL-11等，成骨细胞产生GM-CSF、G-CSF和IL-6等，脂肪细胞产生干扰素-1（IFN-1）、前列腺素、瘦素、性激素等。BMSCs还能分泌转化生长因子β（TGF-β）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）、干扰素α（IFN-α）、IFN-γ、巨噬细胞炎性蛋白-1α（MIP-1α）、血小板第4因子（PF4）、胸腺素β4等众多造血负调控因子。 　　SCF是一种作用于原始造血干/祖细胞（HSP/HPC）的造血因子，通过上调Bcl-2蛋白抑制造血祖细胞的凋亡[6]，在调控各系造血细胞生长发育和维持、促进造血细胞增殖、分化、存活中起重要作用[7]。GM-CSF作为一种多功能的造血细胞因子，能动员骨髓、促进造血干细胞的增殖和分化、抑制白细胞的凋亡，从而提高外周血中白细胞的数目。G-CSF主要作用于中性粒细胞系造血细胞的增殖、分化和活化，它能与干细胞因子协同作用，通过细胞内信息传导改变或阻断干细胞粘附分子的表达并增加其数量、抑制细胞凋亡、改变BMSCs的功能[8]。TPO是体内调节血小板生成的首要调节因子，具有明显的早期造血调控作用，能与其他造血生长因子协同促进红系和粒系祖细胞增殖[9]。IL-6具有复杂生物学功能，在免疫应答、炎症反应、造血调节中均发挥重要作用，既是调控骨髓造血干细胞早期增殖与分化的重要因子，也是T、B淋巴细胞增殖分化及活化的重要调控因子[10]，被誉为细胞因子家族中的核心成员。IL-11能促进造血干细胞以及巨噬祖细胞的增殖，并且诱导巨噬细胞成熟，从而提升血小板数量[11]。IFN-γ能诱导吞噬细胞及抗原呈递细胞上调主要组织相容性抗原复合物Ⅰ和Ⅱ类分子，增强抗原处理及提呈能力。TGF-β对各系造血干/祖细胞主要起负调控作用，与IFN-γ、TNF-α、IL-1等多种细胞因子有拮抗作用，可抑制免疫应答，TGF-β的降低能使淋巴细胞激活增加，从而导致致敏T淋巴细胞及多种自身抗体的产生，发生自身免疫反应。TNF-α在恶性血液病的发生、发展过程中起着重要的作用，被认为是白血病细胞增殖的启动因子，在白血病中高表达。MIP-1α由造血细胞和基质细胞产生，与细胞粘附和迁移有关，可以增强内皮细胞活动，诱导中性粒细胞浸润，吸引巨噬细胞聚集，对单核细胞、淋巴细胞、树突细胞、嗜酸性细胞和自然杀伤细胞等均有趋化作用，参与炎症反应和组织修复的