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疾病对临床用药的影响 THE INFLUENCE OF DISEASE ON MEDICINE ——疾病可使机体生理状态发生一系列的变化，这些变化一方面是因为在体内的ADME发生变化，导致药动学改变；另一方面，会是某些组织器官的受体数目、功能发生变化，改变机体对相应药物的敏感性，导致药效学的改变。 疾病是影响临床用药的重要因素 主要内容 疾病对药物效应的影响 疾病对药物代谢的影响 重要疾病对药物作用的影响 1、对药物吸收的影响——吸收速率及吸收的量 机制： 消化道疾病 1、改变胃排空时间： 如：胃酸缺乏症→胃排空↓→药物在小肠吸收慢 胃酸、十二指肠溃疡→胃排空↑→药物在小肠被动吸收快 引起胃排空延迟的常见疾病 病毒感染(带状疱疹病毒、EB病毒等) 糖尿病 帕金森病 甲状腺机能减退 神经性厌食 2、改变肠蠕动： 适当增加——利于药物在肠道内扩散和吸收 蠕动过快——药物在肠道停留时间↓——有效吸收时间↓——难吸收药物吸收↓ 蠕动减慢（便秘等）——药物吸收↑ 如：腹痛、腹泻、急性肠炎——地高辛、诺氟沙星吸收↓ 便秘——地高辛吸收↑ 3、改变胃肠道分泌功能 1）胆汁分泌减少或缺乏的疾病——对脂溶性药物吸收↓ 如脂肪泻——地高辛、维生素A吸收↓ 2) 胃酸分泌↑——弱酸性药物吸收↑ 弱碱性药物吸收↓ 3）胃酸分泌↓——弱酸性药物吸收↓ 弱碱性药物吸收 ↑ 肝脏疾病 1、门脉高压——小肠粘膜水肿——药物吸收速率↓↑ 2、门脉吻合或肝血管形成侧枝循环——药物直接进入体循环——受过效应↓ 如：肝硬化病人口服喷他佐辛时，F↑ 肾脏疾病 1、肾衰→消化道功能紊乱→药物吸收↓ 2、肾衰→转化ＶＤ功能↓ →肠道钙吸收↓ 3、尿毒症→胃内氨↑ →胃PH ↑ →弱酸性药物吸收↓ 4、肾功能不全→低蛋白血症→结合型药物↓ →游离型药物↑ →肠道内外药物浓度梯度↓ →药物吸收↓ 循环衰竭 心衰 → 胃肠道血流量↓ →药物吸收↓ 如心衰病人口服普鲁卡因酰胺 →F ↓（减少50%）， 且吸收速率明显↓ 疾病对药物分布的影响 the influence of disease on the distribution of medicine 改变血浆蛋白含量 改变药物与血浆蛋白亲和力 改变血流量，影响药物分布 改变组织对药物的亲和力 血浆和细胞的PH值 肝脏疾病的影响 疾病改变肝脏血流动力学、肝微粒体代谢酶的活性、肝细胞对药物的摄取和排泄能力等。 如：慢肝病人利多卡因、普萘洛尔、哌替啶、地西泮异烟肼等药物的T1/2↑,F↑,经肝脏转化的药物活性↓ 一般而言，药物代谢受影响的程度与肝脏疾病的严重度成正比。 肾脏疾病的影响 ★ 肾脏同样存在CYP,其代谢能力为肝脏的15% ★ 肾脏病恶客降低真假胆碱酯酶的活性，是琥珀胆碱、普鲁卡因酰胺T1/2↑——代谢↓ ★ 肾功能不全可影响药物在肝内的转化 A 肾脏疾病的影响 主要经肾排泄的药物半衰期延长，易在体内蓄积 肾疾病对滤过的影响 肾小管主动分泌机制的竞争现象 尿液pH值对肾小管再吸收的作用 B 肝脏疾病的影响 肝病时，胆汁排泄变慢 胆道疾患，影响药物从胆汁排泄 肾与胆汁排泄药物的互补现象 方式： 疾病引起受体数目改变、受体—效应机制改变以及受体及受体后效应机制的改变 1、受体数目改变 1）高血压： 高血压患者?受体下调，使用普萘洛尔，对高内源性儿茶酚胺者减慢心律作用明显 应用内源性配体的受体拮抗药时，必须考虑内源性配体的浓度对体内受体的影响，用药剂量要作调整。 2）支气管哮喘： 哮喘病人支气管平滑肌的?受体数目减少，单独应用受体激动剂时效果不佳，加用α受体拮抗药则有良效。 3）糖尿病的胰岛素抵抗（IR）现象： 肥胖的非胰岛素依赖性糖尿病患者，其脂肪细胞膜上受体数下降，临床上对胰岛素不敏感，→胰岛素抵抗 内源性配体数量： Saralasin(沙拉新)为血管紧张素II受体部分激动剂 对高肾素型高血压有效 对肾素正常型高血压无效 对低肾素型高血压有升压作用 2、受体敏感性改变 ——肝肾心重要脏器发生病变时，影响了机体代谢、内环境、血液循环，会使其他组织在药物受体敏感性发生改变。 1）肝脏疾病 肝病患者体内氨、甲硫醇、短链脂肪酸等代谢异常——使脑代谢也异常——脑组织对药物的敏感性增强。 如：肝性脑病患者使用正常量氯丙嗪-产生木僵、脑电波减慢 2、肾脏疾病 肾衰时，体液调控紊乱，血容量减少，对抗高血压药物敏感 肾衰时，体液电解质