高等药物化学光学异构.pptVIP

1 实验事实及其解释 生物活性物质的立体选择性 进行体内活性研究时，所观察到的两种对映体的作用不同，不一定是配体和受体间结合好坏的直接反映，还必须考虑到提体内的药代动力学也可以导致活性的差异。因此要慎重作出评价。 对映体间的亲和能力的差异对映体间活性或亲和力的差异.doc 三点结合模型 立体选择比 立体选择性定义为：立体选择性是酶或者其他生物大分子或大分子结构对一种异构体的亲和力与另一种的亲和力的差异。 Lehmann将其用数学公式表示：把结合较好的异构体（En）与较差的异构体的活性优劣比（Dis），即优劣亲和比（eudismic affinity quotient） 优劣指数（ eudismic index， EI）：log亲和力Eu-log亲和力Dis 对同一系列激动剂或拮抗剂， 方程式为： EI=a+b log（Affin）*Eu 其中：a为常数；b为优劣比 （亲和力Eu/亲和力Dis） 准确表示了立体选择性 当活性为2时，在这种情况只有优异构体起作用而劣异构体并不起作用， 手性化合物表现出立体选择性 活性比大于2， 劣异构体表现为优异构体的拮抗剂，这种情况很少遇见 活性比小于2时， 两种都有效， 选择性低 活性比为1：两种异构体等效，无选择性。 Pfeiffer规则 1956年Pfeiffer提出了一种经验规则：活性高的一对异构体常常比活性差的一对异构体的活性比大。 换言之，R和S的药效差异越大，则高活性异构体的药效就越强 也有例外 2 光学异构与药效学 对映体间的药效与拮抗作用的差异 两种外消旋体绝对不是拮抗的 如果外消旋体没有一点活性，就没有必要进行两种异构体进行拆分 外消旋体的活性通常是两种对映体的平均值，因此，经过拆分外消旋体得到的一种对映体的活性最多只能达到外消旋体的2倍。 两种对映体药理作用的差异 3 光学异构与药代动力学 异构体对吸收和分布的影响 海索巴比妥S异构体比R更容易通过血脑屏障，在大脑内S浓度更高 甲基多巴 （-）异构体的浓度比（+）的高 对代谢的影响 1，两种异构体的代谢差异 S-海索巴比妥的代谢是R的2倍 在狗体内。苯环上的对位羟基代谢物5-乙基-5苯基乙内酰脲其右旋比左旋多十倍 右旋的格鲁米特的羟基化反应发生在羰基的α位，而左旋则发生在乙基侧链的亚甲基上 2，酶参与的构型翻转 布洛芬在体内S，R， 消旋没有活性差异，而在体外只有S起作用 分离得到的代谢产物都是右旋的 因此认为在体内R转化为了S 对摄取的 影响 通常没有选择性 但有转运蛋白参与时表现出选择性 对排泄的影响 排泄动力学是代谢转化动力学的直接反应 代谢越快，可以预计其消除越快 海索巴比妥：活性较高的+异构体的人体内消除的半衰期是活性较差的-异构体的3倍 4 实际考虑的因素 1，外消旋体还是对映异构体 外消旋体占大约10~15% 外消旋体有时可能会更稳定活性更强或者毒性更小 或表现出两种异构体性质的优化组合 2，手性转化策略 心得安的S异构体说明了这一点 这个化合物在以单一异构体给药时，与外消旋体相比生物利用度下降，作用减弱，说明R的存在可能提高S-的利用度 氟西汀的外消旋体与优异构体比，情况也一样。 3，劣异构体代谢成不需要的或者毒性产物 司立吉林对映体及其代谢产物的活性.doc 4，去除手性中心 5 外消旋体的利用 1，如果两种光学异构体有相似的药效或者药代动力学过程，那么拆分就是徒劳的 2，外消旋体的活性比单独使用任一对映体的要强。 3，有时将光活天然的分子外消旋化更有意义。如麦角胺溶液会外消旋化，所以为保证其稳定性，以外消旋形式使用 两种对映体均有抗血栓活性 （R，S）赖氨酸制备的阿司匹林盐， 是稳定的白色结晶粉末，可与水互溶 但相应的R-或S-赖氨酸盐却不结晶 4，劣异构体转化为优异构体 初步构效关系的研究方法 1 基本方法 简化结构法 保留相似复杂程度 的类似物法 引入相关部分增大结构的连接变换法 简化结构法： 常用于一些天然来源的先导化合物的改造，又叫剖裂法 除去部分官能团结构单元或环 如毒扁豆碱的简化 类似物法：保留复杂程度，通常是通过等排体变换或官能团翻转的方式进行 连续变换法：在分子中增加部分结构。这里包括利用一些片段，将两种不同的药物连接起来（形成非对称孪生药物）或母体药物的对称二聚化形成孪生药物等 2先导化合物的优化方法 2.1 靶点的部分信息可以得到 首先需要确定的是：需要优化的先导化合物，是否可以进行计算机辅助设计。如果已经知道药物的靶点的蛋白的三维结构， 就可以将不同的候选分子与把点进行匹配，淘汰体积大明显大的或者尺寸不合适的分子。 2.2尚未获取靶点的信息 2.2.1 分子拓扑学法 从分子的南侧，北侧西侧东侧和分子中间等来考虑修饰