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如何科学、客观、理性地进行仿制制剂研发中有关物质研究 “有关物质皆未变化”的具体含义 杂质量控制在0.02%范围内波动的试验技巧 仿制药研发中“有关物质” 研究思路 仿制药研发中“有关物质” 研究思路 仿制药研发中“有关物质” 研究思路 仿制药研发中“有关物质” 研究思路 仿制药研发中“有关物质” 研究思路 理 清 思 路 —— 举例:盐酸普拉克索片的仿制 举例:复方制剂有关物质研究思路 质量标准拟定法 质量标准中采用强破坏试验法验证系统适用性的典型图谱 强破坏试验的深度剖析 溶液稳定性试验的判定 不能单从主成分入手! 还要注意所有组分的百分比变化,绝对值变化! 期待着与您的进一步交流! xiemufeng@ (谢 沐 风) 谢沐风 上海市食品药品检验所 xiemufeng@ ★ 阐述原料药质量标准中必须拟定有关物质的原理★ 阐述制剂质量标准中可不拟定有关物质的情形 当原料药 → 0天制剂 → 2年制剂,有关物质皆未变化,则可不拟定。▲ 但注射剂必须拟定。(因前几年的“药害事件”)。 ★ 14号资料稳定性考核数据中,单个杂质量和总杂质量测定数据波动范围均在0.02%以内。(着重诠释……)★ 引申至自身对照法与归一化法的“互换妙用”。★ 引申至稳定性考核数据间的“相辅相成性”。 (1) 有关物质与含量间。(有关物质间见上) (2) 各时间点含量间。(无变化必须在2.0%以内波动) (3) 列举令人哭笑不得的案例。(资料中色谱图的注释) ★ 从首张液相图谱开始,最小峰面积便设定为原料药/0.03%或制剂/0.05%。(阐述原理和众多案例……) 。★ 液相使用技巧…… (1) 必须保证空白溶剂色谱图测定理想! (2) 梯度洗脱注意事项(流动相组成与洗脱设定)。 (3) 安装色谱柱的技巧与清洗色谱柱法则。 (4) 最低检出限的“画龙点睛之笔”(相当于……) ★ 剖析既有质量标准 (1) 着重看制剂质量标准、而非原料药质量标准 (2)进口质量标准杂质现今皆为代号、不要想获得杂质对照品、且无需获得。 ★ 原研制剂尽可能获取不同时间段的多个批号。★ 原研制剂必须同仿制制剂一起进行加速试验与长期稳定性考核试验,观测杂质变化情况(测定酌情),获得所谓的“杂质谱”。(注意积分) ★ 针对质量标准中已规定的已知杂质 (一般为不断增加杂质、即降解杂质) (1) 原研制剂肯定存在,且在不断增加…… (2) 只要仿制制剂没有超出质量标准中所规定的限度值即可,即便超出原研制剂量。 (3) 不排除极个别情况。(讲述……) (4) 三类仿制时,根据原研品6个月结果拟定。 ★ 针对未知杂质 (1) 原研制剂也存在,且杂质量在0.1%以上。 原研制剂6个月考核结果,该杂质量无变化。 仿制制剂该杂质量不应超出原研制剂,且 6个月考核结果,该杂质量也无变化。结论:质量标准中无需专门控制,笼统要求即可。 如未知杂质不得过0.2%。(杂质量为0.15%情况) ★ 针对未知杂质 (2) 原研制剂不存在 仿制制剂该杂质量在0.05% ~ 0.10%,可以。 结论:质量标准中无需专门控制,笼统要求即可。 如未知杂质不得过0.1%。(杂质量为0.08%情况) ★ 针对未知杂质 (3) 原研制剂不存在 仿制制剂中该杂质量超出0.10%。 结论:切勿“钻牛角尖—— 做杂质药理毒理研究”,那就陷入了“罗生门”!? 解决办法:从原料药或制剂工艺入手 第一步:查询各类质量标准。第二步:测定原研制剂(包括3个月加速试验)第三步:测定仿制制剂所用的原料药。第四步:测定0天仿制制剂。第五步:测定6个月仿制制剂与参比制剂。 综合考虑结果,拟定质量标准…… 进口质量标准:梯度洗脱、3个波长、13个代号杂质(且分别有校正因子、相对保留时间等)。第一步:勿更改梯度洗脱、仍为3个波长。第二步:测定原研品,设定最小峰面积为0.05%。结果仅检出1个不断增加杂质(加速试验和长期试验结果也证实)和2个大于0.10%杂质,其他杂质均未检出。第三步:液质联用测定出增加杂质结构式,推算出降解途径;合成并获得该杂质对照品,质量标准中既可拟定采用杂质对照品测定该目标杂质、也可拟定采用“相对保留时间-校正因子结合法”。第四步:对于另2个大于0.10%、但不增加杂质,仿制制剂也应不增加,且含量未超出原研制剂,即可。质量标准中采用笼统法测定即可。 第一步:查询每一个主成分单方制剂国内外质量标准,观测是否有目标降解杂质。(应可寻找到……)第二步:通过杂质谱比较,对未变化/增加的杂质,质量标准中不予拟定(原研制剂一定要
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