临床试验数据管理与统计相关分析.ppt

二、临床试验统计分析 各阶段受试者流程。特别是报告随机分配到各组的人数、接受意向治疗(ITT)的人数、按方案完成治疗(PP)的人数以及对主要结局分析的人数。描述与计划的研究方案偏离的情况和理由。 意向治疗分析 一、受试者流程和分析人群 　 临床试验有效性分析应保罗所有的随机化后的受试者，也即原计划好处理（治疗）的全部受试者都需进入分析，而不是根据实际上完成的受试者。按这种原则所作的分析是最好的分析，其结果是每一个随机分配到试验组或对照组的受试者都应该完整地随访，记录研究结果，而不管他们的依从性如何。 ITT原则（意向治疗原则、Intention-To-Treat Principle) 三类统计分析数据集及其关系 三类数据集即： 符合方案数据集Per-Protocol Set 全分析数据集 Full Analysis Set 安全性数据集 Safety Set 由完成且符合方案中各项规定的病例构成，简称PPS集 由符合入组条件并至少做个一次疗效评价的病例构成，简称FAS集或全数据集 由使用过实验药物并至少做个一次随访且至少有部分安全性数据记录的病例构成，简称S集 随机入组病例特征描述 基线定义为随机入组时间，病例特征一般包括为患者的人口学信息、饮食运动情况、疾病情况等。 根据变量的数字特征，采用t检验/Wilcoxon秩和检验对患者年龄、身高、体重、病程、生命体征等定量数据进行比较。采用卡方检验／Fisher确切概率检验或者Wilcoxon秩和检验对患者的性别、饮食控制、运动治疗、降糖药物治疗史、疾病史等分类变量进行基线比较。 基线描述分析采用FAS数据集。 有效性评价常用统计分析方法 t检验 方差分析 协方差分析 CHM 生存分析 Logistic回归 Cox比例风险模型 定性指标评价 对定性指标(如治疗是否成功)，分别对各访视点(包括终点)按该指标的分类情况进行描述，计算各分类的例数和百分数，在α=0.05显著水平下，采用按中心分层的CMH-χ2检验对两组进行比较。以此模型为基础计算评价终点时该指标的95%可信区间。 应用协方差分析(ANCOVA)在18周时评价SISBP变化这一主要终点，以研究中心和治疗方法的因素，基线指标值为协变量。计算每个治疗组从基线变化的最小二乘均数和95%CI。计算95%CI显示最小二乘均数的差异。 定量指标评价的统计学方法 有效性分析 主要疗效指标（primary end points) 次要疗效指标（secondary end points) 同时对FAS数据集和PPS数据集作分析 两组比较的类型 优效(Superiority): 或 “试验组(E)优于对照组(C )” 等效(Equivalence): = 或 “试验组(E)与对照组(C )相当” 非劣效(Non-inferiority ): ? 或 “试验组(E) 与对照组(C ) 差但不多” 无效假设：试验组与对照组均数相等 Ho: C-T=0 备择假设：试验组与对照组均数不等 H1: C-T≠0 假设检验与两类错误 推论结果 ? ? 拒绝 不拒绝 假 设 正确 错误 把握度 1 - ? 假设检验与两类错误 阳性对照试验的优效性检验 (P0.05) 非劣效/等效 (错!) 误解 ? 可信区间方法 有效/非劣效性/等效性决策准则建议依赖于参数差别的可信区间(confidence interval,缩写为CI )。CI方法可同样获得非劣效性/等效性乃至优效性的评价。 该方法在 ICH指导原则中予以推荐，指出对非劣效性或等效性试验安全性与耐受性评价， 应用可信区间比用假设检验更佳。 优效性比较 非劣效界值M1的确定 M1的确定采用综合分析法， Meta分析法是常用的方法，当历史资料间同质性较好时可采用固定效应模型，否则需采用随机效应模型。根据模型计算出C–P的95%双侧可信区间下限lCL。这个下限必须大于0，否则不能视其为阳性对照。考虑到疗效一致性的问题或者历史数据的质量，取M1lCL。 一般取M2=f·M1。FDA建议非劣效设计中一般取f=0.5。f值越接近0时，如果仍能得出非劣效的结论，说明试验药物的疗效与阳性对照越相近。如果f取的太小会使得试验所需样本量大到试验无法进行。 如果没有历史资料可供借鉴，也可采用目标值法确定M2，此时M2一般取在阳性对照药疗效的10%~15%倍之间。阳性对照药的