第八讲 DNA甲基化与组蛋白修饰2010.ppt

DNA甲基化与组蛋白修饰 佳木斯大学 2010 /03 表观遗传是指在DNA序列没有发生变异的情况下，基因表达的可遗传的改变。它主要通过对DNA或组蛋白的共价修饰（如DNA甲基化，组蛋白乙酰化），同源性的基因沉默（即一个基因被另一个与其同源的基因所抑制），副突变(paramutation)和亲本印迹，RNA编辑，蛋白异构体引起类似显性遗传等机制而产生的。 表观遗传修饰 DNA甲基化(DNA methylation) 组蛋白修饰(histone modifications) 染色质重塑(chromatin remodeling) 基因组印记(genomic imprinting) RNA相关沉默(RNA interference) 隔离子(insulator)、边界(boulidary)、核区室化(compartment) 副突变(paramutation) 位置效应(position effect variegation) X染色体剂量补偿(X-chromosome dose compensation) 提 纲 组蛋白的甲基化； 组蛋白的乙酰化； 组蛋白乙酰化的生物学意义 ； DNA甲基化； DNA甲基化与医学。 在最近的几年，我们对异染色质的认识有了长足的进展，发现一些生化修饰对于异染色质的形成及其逆转和DNA的转录起到关键作用。这些修饰主要包括组蛋白修饰（包括甲基化、乙酰化、磷酸化等）和DNA的甲基化。 核小体是真核细胞染色质的基本结构单位。每个核小体由4种核心组蛋白构成异源八聚体和缠绕在八聚体之外的约 200bp 的DNA组成。这种结合是依靠作用于DNA磷酸骨架小沟区的静电引力来实现的。由于静电引力的作用，DNA链围绕组蛋白形成螺旋和扭曲，这恰好使DNA双螺旋的小沟区连成一条沟道，组蛋白弯曲的尾巴得以穿过其中，于核小体外与DNA作用，更加稳定了核小体的结构。 但是，核小体的结构也成为各类转录因子与DNA结合的主要障碍。越来越多的实验证据表明，染色质和核小体构型的改变在转录的起始中起到重要的调控作用。现已知有３种机制参与染色质构型的改变：① 依赖于ATP的染色质重构；② 组蛋白移位；③ 染色质的共价修饰（covalent chromatin modification）。 其中染色质的共价修饰既可发生在DNA 上也可发生在组蛋白上。 DNA的修饰主要是胞嘧啶的甲基化，而组蛋白的共价修饰则包括乙酰化、磷酸化、甲基化、泛素化、ADP—核糖化，由此构成多种多样的组蛋白密码。不同的调节机制间互相串换，以一种共同协作的状态来完成对染色质结构的调控。 组蛋白的翻译后修饰 组蛋白的甲基化（methylation）； 组蛋白核糖基化 (ribosylation) ； 组蛋白的乙酰基化（acetylation）； 组蛋白磷酸化（phosphorylation）； 组蛋白泛酸化（obiquitination）。 每个组蛋白都有进化上保守的N端拖尾伸出核小体外。这些拖尾是许多信号传导通路的靶位点，从而导致转录后修饰。该类修饰包括组蛋白磷酸化、乙酰化、甲基化、ADP-核糖基化等过程。尤其是组蛋白乙酰化、甲基化修饰能为相关调控蛋白提供其在组蛋白上的附着位点，改变染色质结构和活性。 组蛋白乙酰化／去乙酰化 在真核生物染色质核小体中的组蛋白，其N末端氨基酸残基可发生乙酰化等共价修饰。组蛋白的乙酰化是一可逆的动态过程，而其稳定状态的维持则是多种组蛋白乙酰基转移酶（HATs）和去乙酰基酶（HDACs）共同作用的结果。这种可逆的乙酰化修饰作用可使染色质结构发生动态的改变，并对基因的转录产生相应的影响。 组蛋白乙酰化对染色质结构及基因转录的影响 组蛋白乙酰化引起染色质结构改变及基因转录活性变化的机制至少包括以下几个方面： ① 组蛋白尾部赖氨酸残基的乙酰化能够使组蛋白携带正电荷量减少，降低其与带负电荷的DNA链的亲和性，导致局部DNA与组蛋白八聚体解开缠绕，从而促使参与转录调控的各种蛋白因子与DNA特异序列结合，进而发挥转录调控作用； ② 组蛋白的Ｎ末端尾巴可与参与维持染色质高级结构的多种蛋白质相互作用，更加稳定了核小体的结构。而组蛋白乙酰化却减弱了上述作用，阻碍了核小体装配成规则的高级结构（如螺线管）；③ 组蛋白乙酰基转移酶对相关的转录因子或活化因子进行乙酰化修饰以调节基因的表达。 局部乙酰化和广泛乙酰化模式 组蛋白乙酰化状态呈多样性。与启动子结合的激活因子可募集相应的HATs引起局部组蛋白的乙酰化；而增强子或基因座位控制区LCR结合的活化因子则可募集