第六章化学毒物一般毒性作用.ppt

* 外源化学物一般毒性作用的第二项研究内容：蓄积毒性作用。 外源化学物进入体内后要经过分布、代谢、排泄的生物转化过程。有如，水库遭遇连续强降雨，入库水量超过放水量，会使水库水位上升。 体内常见的贮存库：血浆蛋白、肝和肾、脂肪组织、骨骼。 * 外源化学物在体内的蓄积不完全等同于水库积水，其包括两层含义。 物质的蓄积：当化学物进入体内后，在体内消除的数量少于输入的数量，导致该化学物或其代谢产物在体内的“数量”逐渐增加。（数量蓄积） 功能的蓄积：化学物多次进入机体，虽然贮存在体内的物质或其代谢产物的“数量”极微，甚至不能检出，但是会引起机体的功能或形态结构发生一定程度的改变，如果是一种不可逆的变化，或在机体尚未完全修复，该化学物又一次进入机体并造成损伤，则这种功能或形态变化也可以逐渐累积，“是一种损伤的累积”。（损伤的累积） 不可逆变化：细胞死亡、或恶变。 功能蓄积：吸烟对肺组织的损伤。 * 急性中毒：辽宁海城学生豆奶中毒事件，外源化学物（抗营养因子）大剂量、短时间进入体内。 慢性中毒：吸烟引起肺癌。 当一种有毒化学物以低于中毒阈剂量的较小剂量输入机体后并会不引起中毒，但是将此剂量以一定时间间隔反复多次输入体内，一定时间后该物质可蓄积到一定数量，当蓄积总量超过其中毒阈剂量时，机体即可出现蓄积毒性作用。而外源化学物有无蓄积毒性作用是评价其是否可能引起慢性中毒的依据之一。 有机氯农药DDT、六六六在体内蓄积能力强，所以目前世界上已禁止生产、使用，而改用有机磷及其他种类农药。 DDT对人类的急性毒性不强，危害主要表现为其蓄积后所造成的慢性毒性。（刘宁，P286） 学科的一个核心内容。 思路：重视农残、兽残——慢性中毒—— * 严格讲，所有外源化学物都有一定的蓄积性，只不过其大小存在差异，例如达利园-派含有12种食品添加剂，它们在体内的蓄积情况并不完全相同。蓄积性的大小主要决定于化学物进入机体的速度与从机体内消除速度的比较。化学物进入机体的速度主要决定于每次输入机体的间隔时间，而在体内的消除速度则主要决定于机体状态（营养和健康状况，以及代谢酶情况，如氰化物在草食动物易被消除）和化学物本身的性质（甲基汞经肝胆途径排泄时，在体内形成肠肝循环而不易被消除）。 一般，引发蓄积毒性、亚慢性和慢性毒性的化学物的剂量都比较小（与急性毒性比较；模拟人群实际接触化学物的剂量）。而对于以较小剂量化学物染毒，机体对其的代谢能力基本维持恒定，即多进多酶代谢，少进少酶处理（体内大部分毒物代谢酶类属于诱导酶），也就是在一定剂量范围内，化学物的生物半减期是维持恒定的。所以进入机体的外源化学物的量主要取决于进入机体的间隔时间。间隔短，易蓄积；间隔长，易消除。而与每次进入机体的剂量关系相对不大。 剂量是决定毒性性质的最主要因素。 “误区”：蓄积毒性试验中，染毒剂量越大，进入机体中的毒物剂量越大。 * 1. 外源化学物蓄积毒性大小的测定及评价方法主要有4类，以蓄积系数法为主。 * 蓄积系数法原理：先求出化学物的半数有效剂量，然后在一定期限内以低于致死效应的剂量（小于LD50）按一定时间间隔反复多次给予实验动物，直至出现预计的毒性效应（或死亡）为止。计算达到预计效应的总染毒剂量，求出此累积剂量与一次接触该化学物产生相同效应的剂量的比值，即为蓄积系数K。 蓄积系数K 可反映化学物的蓄积毒性大小。 * 由于化学物在机体内存在代谢、排泄过程，所以一般K值是大于1的，在此范围内，K越小，表明化学物蓄积毒性越大。（主要情形） 如果化学物在动物体内一点也不消除，全部蓄积或一点也不修复，每次染毒后毒效应叠加，则K=1。（理想情形） 若化学物在体内部分蓄积，则K1。 资料来源：沈建忠，P102。 若存在功能性蓄积（化疗药？），或者是与未被发现的其他毒物存在协同作用（亚硝酸盐-腌咸菜？），或者是实验动物对受试物发生过敏反应，则可能K1 。（少数情况） * 1. 蓄积系数法根据分次染毒剂量的不同，分为三种。 * 此法染毒期限为25~100天。 由于LD50是随动物体重而变化，并非固定不变。所以试验期间应经常根据动物的体重变化相应调整剂量。 5 LD50尚未半数死亡，说明其蓄积性微弱，不必继续试验。 方法特点：每日染毒剂量相对恒定。 * 1. 此法特点：分期染毒，4天为1期；1期之内剂量相同；4天后，剂量递增1.5倍；20天后，累积剂量达到5.26LD50。 * 1. 此法特点：分为5组，4组染毒；期限20天；最低剂量组出现死亡，说明机体清除外源化学物能力低，蓄积性强；反之仅有最高剂量有死亡，说明机体清除能力强，即蓄积性较弱。 * 生物半减期的概念。类似放射性同位素，其半衰期是定值。 生物半减期的测定是将受试物由静脉注入，然后按一定时间间隔连续多次测定机体接触受试物后，动物血浆中该物质的浓度，以时间