试验设计和优选方法.ppt

第三章合成药物工艺研究 第六节 药品质量监控和工艺研究中的过度试验 一、原辅材料、中间体的质量监控 1. 原辅材料更换时，必须严格检验后，才可投料 2. 原辅材料或中间体所含杂质或水分不能超过限量 3.由于副反应的存在，生成的副产物混杂在主产物中，必须反复精制 2.反应终点的监控 反应终点的控制，主要是控制主反应的完成； 测定反应系统中是否尚有未反映的原料存在；或其残存量是否达到一定的限度。 监控方法：薄层色谱、纸色谱或气相色谱 也可用快速简易的方法，如测定其显色、沉淀、酸碱度、相对密度、折光率等 三、化学原料药质量的考察 1．药品纯度 ２．药品的稳定性 ３．药品的生物有效性 无味氯霉素有A、B、C三种晶型及无定型，其中A、C为无效型，而B及无定型为有效。原因是有效口服给药时易为胰酯酶水解，释出氯霉素而显示抗菌作用，而A、C型结晶不能为胰酯酶水解。 四、原副材料规格的过渡试验 　　　在工艺研究中还必须进行必要的控制试验，以确定原辅材料以及设备条件、材质的最低标准。此即工艺条件研究中的过渡试验。 五、反应条件极限试验 　　有些尖顶型化学反应对工艺条件要求严格，超过某一极限后，就会造成重大损失。在这种情况下，应该进行工艺条件的极限试验，有意识地安排一些破坏性试验，以便全面掌握该反应的规律，为确保生产正常和安全提供必要的数据。 六、设备因素和设备材质 1.各种化学反应对设备的要求不同，而且反应条件与设备条件之间是相互联系又相互影响的。 2.反应物料对所接触到的设备材质的要求 试验设计及优选方法是以概率论和数理统计为理论基础，安排试验的应用技术。其目的是通过合理地安排试验和正确地分析试验数据，以最少的试验次数，最少的人力、物力，最短的时间达到优化生产工艺方案。 试验设计及优选方法过程包括：试验设计、试验实施和对实验结果的分析三个阶段。 试验实施时的数据必须准确，重复性好，试验设计和对试验结果的分析也很重要。 问题的提出--多因素的试验问题 例1：为提高某化工产品的转化率，选择了三个有关的因素进行条件试验，反应温度（A），反应时间（B），用碱量（C），并确定了它们的试验范围： A：80-90℃ B：90-150Min C：5-7% 试验目的是搞清楚因素A、B、C对转化率的影响，哪些是主要因素，哪些是次要因素，从而确定最优生产条件，即温度、时间及用碱量各为多少才能使转化率提高。试制定试验方案。 这里，对因素A、B、C在试验范围内分别选取三个水平 A：A1＝80℃、A2＝85℃、A3＝90℃ B：B1＝90Min、B2＝120Min、B3＝150Min C：C1＝5%、C2＝6%、C3＝7% 试验设计中，因素可以定量的，也可以使定性的。而定量因素各水平间的距离可以相等也可以不等。 取三因素三水平，通常有两种试验方法： （1）全面实验法： A1B1C1 A2B1C1 A3B1C1 A1B1C2 A2B1C2 A3B1C2 A1B1C3 A2B1C3 A3B1C3 A1B2C1 A2B2C1 A3B2C1 A1B2C2 A2B2C2 A3B2C2 A1B2C3 A2B2C3 A3B2C3 A1B3C1 A2B3C1 A3B3C1 A1B3C2 A2B3C2 A3B3C2 A1B3C3 A2B3C3 A3B3C3 共有33=27次试验，如图所示，立方体包含了27个节点，分别表示27次试验。 全面试验法的优缺点： 优点：对各因素于试验指标之间的关系剖析得比较清楚 缺点：(1)试验次数太多，费时、费事，当因素水平比较多时，试验无法完成。 (2) 不做重复试验无法估计误差。 (3)无法区分因素的主次。 例如选六个因素，每个因素选五个水平时，全面试验的数目是56 ＝15625次。 1978年，七机部由于导弹设计的要求，提出了一个五因素的试验，希望每个因素的水平数要多于10，此时靠全面