第六章外源化学物一般毒性作用.ppt

外源化学物的一般毒性作用(common toxicity of chemical poison) 青大医学院 公共卫生系 王树林 第六章 外源化学物的一般毒性作用 第一节 概述 第二节 急性毒性作用 第三节 局部毒性作用 第四节 短期、亚慢性和慢性毒性实验 第一节 概述 第一节 概述 毒理学研究方法分类： 一、按染毒频率分为： 急性毒性实验：24小时内一次或多次染毒 蓄积毒性实验：多次重复染毒 二、按染毒时间分为： 急性毒性实验：24小时内一次或多次染毒 亚急性毒性实验：1~30天重复染毒（短期重复染毒实验） 亚慢性毒性实验：1~3个月重复染毒 慢性毒性实验：3个月以上重复染毒 第一节 概述 三、按整个实验时间分为： 短期毒性实验：实验数天至数周内完成，如：诱变实验 中期毒性实验：实验数周至数月内完成，如：特定靶器官的致癌实验 长期毒性实验（终生毒性实验）：数月至终生致癌实验 多代毒性实验：实验须经历一代、二代或三代。如：繁殖实验 第一节 概述 一般毒性实验方法要点 根据外源化学物种类的不同，急性毒性试验的程序和要求有所不同。但总体原则和要点是相似的。主要包括： 一般毒性实验方法要点 实验动物： 选择（种属、品系、清洁级别） 性别、年龄、体重 数量、分组 饲养环境 环境适应与检疫 禁食 受试物： 化学结构和理化性质 环节质控：批次、保管、分样、称重、配制 剂型：水溶液、混悬液、油溶液 （溶剂和助剂） 一般毒性实验方法要点 染毒方法 染毒剂量 效应观察 观察时间和周期 观察指标 整体 一般观察 中毒体征及发生过程（发生时间） 死亡情况及时间分布 体重变化 取材 病理检查 生化检验 一般毒性实验方法要点 结果统计和描述 中毒体征和时间关系 死亡情况与时间关系 剂量（反应）效应关系 生化检验结果的统计 病理检查结果的描述 分析讨论和评定 分析讨论实验结果形成的原因 分析讨论实验结果所揭示的问题 对实验的评定 对毒物的评定 一、实验动物（1、选择原则） 实验动物的选择原则： 尽量选择急性毒性反应与人近似的动物（种属） 品系（如SD、Wistar大鼠等）纯化、适宜清洁级别（影响因素易控） 易于饲养，试验动物操作方便 繁殖生育力较强，数量较大能够保障供应 价格较低，易于获得动物 常用实验动物为大白鼠和小白鼠 一、实验动物（2、性别、年龄、体重） 性别 动物应当是雌、雄各半 如果在研究中发现待测化学物对雌、雄动物的毒性大小有明显差异时，应分别求出雌性与雄性动物各自的LD 50值 如果试验是为致畸试验作剂量准备，也可仅做雌性动物的LD 50试验 一、实验动物（2、性别、年龄、体重） 年龄 急性毒性试验选用的实验动物年龄通常要求初成年的动物，且为健康未交配和受孕的动物；亚慢性要求性刚成熟，慢性要求初断乳。 体重 同一次试验同一批实验动物体重变异范围不应超过该批动物平均体重的20％。 一、实验动物（2、性别、年龄、体重） 一、实验动物（3、数量、分组） 数量 在利用不同的方法测定化学物LD 50 时，实验设计中对动物数的要求不同 霍恩氏法测 LD 50时要求有 4个剂量组， 每组4或 5只动物 概率单位法、Bliss法测定则要求5—7个剂量组，每组10只动物或10只以上 对于不同的化学物测定应根据其相应的试验规程确定实验动物数量 一、实验动物（3、数量、分组） 分组：均衡性和随机性 均衡性：要求各组动物的平均体重及体重的离散度尽可能一致。具体来说是 （1）实验动物的体重不应超过全体实验动物平均体重的20％---控制离散度 （2）每组之间的平均体重相差不应超过10％---控制均衡性 随机性：每只动物分散到各组去的机会是均等的，以避免成见或系统误差 一、实验动物（4、饲养环境） 实验动物的饲养环境（无特殊环境要求时）应具有适宜性、清洁性、恒定性。 小气候：温度(22±3℃) 、湿度(30~70%)、通风、照明(昼夜各半)等。 笼具垫料 饮水饲料 一、实验动物（5、环境适应与检疫） 在选择和购买实验动物后，应先进行动物的染毒前环境适应和检疫观察。 环境适应：让外购来的实验动物在本试验室条件下适应一段时间，减少环境和生理条件变化可能对试验结果的影响； 筛检健康、体重等不符合试验要求的动物。在检疫期内出现临床异常者应予放弃，不可用于试验。检疫期内雌雄必须注意分笼饲养，防止交配和受孕。 大鼠、小鼠、豚鼠、兔的检疫期为1周，犬、猴等适当地延长至2~3周。 一、实验动物（6、禁食） 禁食 采用经口途径染毒，实验动物胃肠道内食物存留量对化学毒物的毒性可产生较明显的干扰，因此在试验给药前应作禁食处理。 禁食时间：大鼠主要在夜间进食，所以要