药物化学-第二章-化学结构与药理活性.pptVIP

在测定整个系列化合物的活性时，B为常数，上式可变为： log1/C = logk+ 常数C log1/C = logK+ 常数C C为等效浓度或等效剂量； 1/C或log1/C是药物的生物活性的量度 生物活性值log1/C值是自由能相关的生物学参数。 药物的分配系数、电性参数及立体参数的改变，直接影响药物的转运和与受体作用的变化。 Hansch因此提出线性自由能相关方法方程： log(1/C)=a(logP)2+blogP+ ρσ +δEs+C 对于系列化合物，若只改变基本结构上的取 代基，方程变为： log(1/C)=a π 2+ b π + ρσ +δEs+C logP为分配系数； π为取代基的疏水常数； ρ是Hansch方程取代基电性常数； Es 是Taft基团立体常数 C为常数 二、?三维定量构效关系(3D-QSAR) 以药物分子和（或）受体分子的三维结构特征为基础，以处理分子的内能和(或)分子间相互作用的能量变化为依据，分析生物活性间的定量关系。目前最常用的方法有： Hopfinger的分子形状分析法（Molecular shape analysis，MSA）； Cripper的距离几何学方法(Distaance geometry，DG)； Cramer的比较分子场分析法(Comparative molecular field analysis ，CoMFA )。其中最常用的是比较分子场分析法。 3D-QSAR技术从2D-QSAR发展而来,不但继 承了2D-QSAR优点,而且考虑了化合物三维空间的 问题,比2D-QSAR更形象化。随着计算机技术以及 新算法的不断出现, 3D-QSAR技术也被不断完善 (比如出现4D-QSAR)。在抗HIV药物的研究应用 中, 3D-QSAR建立的模型越来越准确可靠,对药物 的设计和先导物的优化起到了非常重要的指导作 用。相信随着人们对3D-QSAR越来越重视并结合 其他的分子模拟技术,在药物研究领域会发挥越来越重要的作用。 三 药物效应的量效关系 药物效应的强弱与其剂量或浓度大小 成一定关系，简称量效关系 (dose-effect relationship)。剂量-反应 曲线或量效曲线通常以药物的效应为 纵坐标，药物的浓度为横坐标，通过 作图来表示。 在量效关系中效应有两类表达法，一类是 “量反应”，即在个体上反映的效应强度并 以数量的分级来表示，如血压升降以 mmHg表示，尿量增减以ml表示等，其量 效曲线称“量反应” 量效曲线。另一类是 “质反应”，即在一群体中某一效应（如死 亡、生存、惊厥、睡眠等）的出现，以阳 性反应出现频率或百分比表示，其量效曲 线称“质反应” 量效曲线。 （一）、量反应量效曲线 以效应强度为纵坐标，剂量或浓度为横坐 标作图可得直方双曲线；若将药物剂量或 浓度改为以对数剂量或对数浓度表示，则 量反应的量效曲线(graded dose-response curve)呈对称的S型曲线。从量效曲线中可 知，能引起药理效应的最小剂量（或浓 度），称为最小有效量(minimal effective dose)或阈剂量(threshold dose)。 随着剂量或浓度的增加，效应强度也 随之增加，但其速率不一。当效应增 强到最大程度后，再增加剂量或浓度， 效应也不再增强，此时的最大效应 (maximal effect, Emax)称为效能 (efficacy)。 每个药物由于化学结构的不同，因 而具有独特的量反应量效曲线。药 物的化学结构、作用机制相似的， 其量效曲线的形态也相似。我们可 以通过量效曲线以及效能或等效剂 量来比较各药作用的强弱。当同类 药物比较，等效时的剂量称为效价 强度(potency)。 （二）、质反应的量效曲线 质反应指药理效应以阳性或阴性的形式 来表示，其量效曲线称为质反应的量效 曲线 (quantal dose-respone curve)。 若药物反应以在某一小样本群体中出现 的频数为纵坐标，以剂量为横坐标作图， 质反应的量效曲线呈常态分布曲线；若 以累积频数或其百分率为纵坐标，则质 反应呈长尾S型量效曲线。 对50%个体有效的剂量称为半数有效 量(median effective dose)，用ED50表 示。如效应是中毒，称为半数中毒量 （median toxic dose），用TD50表示。 如效应为死亡，则称为半数致死量 (median lethal dose)，用LD50表示。 通常以治疗指数的大小来衡量药物的安全 性，治疗指数(therapeutic index, TI)是指 药物半数致死量和药物半数有效量的比值， 常以LD50/ED50表示。考虑到治疗作用和致