药物化学课件3第三章-外周神经系统药物.pptVIP

第三章 外周神经系统药物 重点：典型药物：硫酸阿托品、肾上腺素、盐酸麻黄碱、马来酸氯苯那敏、盐酸赛庚啶、盐酸西替利嗪、盐酸普鲁卡因、盐酸利多卡因的化学结构或结构特点、理化性质及临床用途。拟肾上腺素药和肾上腺素受体拮抗剂的分类、组胺H1受体拮抗剂和局部麻醉药的结构类型；常用药物作用特点；局部麻醉药的构效关系 。 难点：典型药物的化学结构和结构特点。局部麻醉药的构效关系 。 第一节 影响胆碱能神经系统药物 第二节 影响肾上腺素能神经系统药物 第三节 组胺H1受体拮抗剂 第四节 局部麻醉药 　自主神经末梢释放的外周递质主要有乙酰胆碱和去甲肾上腺素两种，释放递质的纤维也相应分为胆碱能纤维和肾上腺素能纤维两类。 第一节 影响胆碱能神经系统药物 乙酰胆碱（Acetylcholine, ACh）是胆碱能神经递质,能选择性地与乙酰胆碱受体结合。 按胆碱受体对天然生物碱毒蕈（xun）碱(Muscarine)或烟碱(Nicotine)的敏感性不同，分为两类：即毒蕈碱样胆碱受体，简称M胆碱受体和烟碱样胆碱受体，简称N胆碱受体。 M胆碱受体至少还可分为M1和M2两种亚型 N胆碱受体又可分为 N1和N2两种亚型。 胆碱受体激动剂 M1胆碱受体激动剂治疗阿尔茨海默病 阿尔茨海默病 (Alzheimerdisease ,AD)是一种以胆碱能神经元进行性退变、老年斑和神经元缠结为病理特征的神经退行性疾病。M1 受体选择性激动剂不但可以直接补偿胆碱能的功能 ,而且可以调节β淀粉样前体蛋白代谢和降低tau蛋白的过度磷酸化 ,有助于打破这一恶性循环 ,改善AD的学习记忆功能并延缓病情的发展。因此M1 胆碱受体激动剂被认为是最有前途的治疗AD药物之一。 乙酰胆碱酯酶抑制剂及胆碱酯酶复活剂 　又称为抗胆碱酯酶药，通过对乙酰胆碱酯酶（acetylcholinesterase，AChE)的抑制，达到使乙酰胆碱(ACh)在突触处的积累，延长并且增加了乙酰胆碱的作用。属于间接拟胆碱类药物。 根据其与胆碱酯酶结合程度不同分为： 可逆性抗胆碱酯酶药 不可逆性抗胆碱酯酶药 可逆性抗胆碱酯酶药 毒扁豆碱(Physostigmine) 是一种生物碱，为用于临床的可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂。化学结构中甲氨基甲酸酯部分是抑酶作用的必要结构。 当与AChE的催化部位结合后，生成无活性的氨 基甲酰化的AChE，其水解速率较乙酰化的AChE慢的很多，但最终还是可以被水解，释放出活性的AChE，因此为可逆性的抑制剂。 毒扁豆碱为氨基甲酸芳酯类，性质不稳定。对其结构改造发展了合成的抗胆碱酯酶药，用于临床的有溴新斯的明(Neostigmine Bromide)，溴吡斯的明(Pyridostigmine Bromide)。 本品具有氨基甲酸酯结构，与氢氧化钠溶液共热时，酯键可水解生成间二甲氨基苯酚钠及二甲氨基甲酸钠。 重症肌无力 重症肌无力是神经肌肉接头处传递障碍的慢性疾病， 乙酰胆碱受体 (AChR)抗体是导致其发病的主要自身抗体, 主要是产生Ach受体抗体与Ach受体结合，使神经肌肉接头传递阻滞，导致眼肌、吞咽肌、呼吸肌以及四肢骨骼肌无力, 也就是说支配肌肉收缩的神经在多种病因的影响下，不能将“信号指令”正常传递到肌肉，使肌肉丧失了收缩功能，临床上就出现了眼睑下垂、复视、斜视，表情肌和咀嚼肌无力, 表现为表情淡漠、不能鼓腮吹气等，延髓型肌无力则出现语言不利、伸舌不灵、进食困难、饮食呛咳，和四肢肌无力。本病的病因是全身性的，但影响的肌肉因有所 侧重就会出现不同的临床表现。 不可逆性抗胆碱酯酶药及胆碱酯酶复活剂 有机磷酯类衍生物（有机磷农药）为不可（难）逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂，与AChE结合后，生成磷酰化乙酰胆碱酯酶，难被水解，时间稍长可发生一种称为老化过程，酶活性即难以恢复，致使体内ACh浓度长时间异常增高，产生一系列中毒症状，此类药物多用作农药杀虫剂，其中一些毒性更大被用作化学战剂，对人畜有强烈毒性， 需严加管理和防护，一旦中毒应尽早解救。 胆碱酯酶复活药（cholinedterase reactivators）是一类能使已被有机磷酸酯类抑制的胆碱酯酶恢复活性的药物，其出现使有机磷酸酯类中毒的治疗获得了新的发展，它不但使单用阿托品所不能控制的严重中毒病倒得到解救，而且显著地缩短了一般中毒的病程。常用的有碘解磷定和氯磷定。 抗胆碱药通常分为M受体拮抗剂和N受体拮抗剂。 合成类M受体拮抗剂：苯海索、丙环定、比哌立登 、溴丙胺太林 等。 颠茄生物碱是由茄科植物颠茄、曼陀罗、莨菪、东莨菪及唐古特莨菪等植物中分离得到的生物碱。 其临床应用的代表物为阿托品（atropine）、山莨菪碱 （anisodamine）、东莨菪碱（scopolami