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口服固体制剂研发流程
目 录
一、立项
二、项目研发前期准备
三、处方工艺研究
四、中试生产及清洁预验证
五、质量研究
六、稳定性研究
七、工艺验证及清洁验证
八、申报资料
九、注册申报及现场核查
适用范围:本标准操作流程适用于口服固体制剂的开发,代表类别为化药注册3类或者5、6类。对于创新药物的研发,可以参考但不限于本规程所述内容。
一、立项
涉及面很广,此次略过。。。
二、项目研发前期准备
1. 产品信息调研:
在立项报告的基础上,对知识产权进行更新检索,确认不存在侵权的可能。然后针对处方工艺设计、质量标准建立等进行深入的文献检索,有条件的需获取进口质量标准或者国内注册标准。
2. 制订实验方案
制订详细的制剂实验方案和分析实验方案,列明项目参加人员、项目协助部门及相关人员的具体工作内容和介入时间点。
3. 实验准备工作:
3.1参比制剂的采购:
① 首选已进口或本地化生产的原研产品;
② 如果无法获得原研产品,可以采用质量优良的在发达国家上市的药品(如在ICH成员国即美国、欧盟或日本等国的同品种仿制产品)。如果上述国家产品已经进口中国,优先采用进口品。
③ 如果无法获得符合上述要求的参比制剂,则应在充分考虑立题合理性的前提下,采用多家国内上市的主流产品,进行深入的对比研究,所申报产品的质量应能达到其中最优产品的质量。
3.2 原料采购:
可分别向几个厂家索取赠送小样,然后进行质量对比后,采购质量较好的原料药(需对方提供原料厂家资质、注册证、质量标准、检验报告、购销合同、发票等证明性文件)。
3.3 色谱柱及对照品采购:
在对原料质量标准以及查询到的制剂质量标准分析的基础上,拟定质量标准草案。向原料供应厂家充分了解产品的色谱条件后,再对色谱柱及对照品进行采购。
对照品选用标准:定量用对照品需采购USP、EP或者中检所的产品,定性用的对照品还可采购Sigma公司的产品。
3.4 辅料采购:
根据国内辅料应用情况,对原研药的处方组成进行合理分析后索取不同厂家的赠送小样,经过预实验对比后,采购质量较好的辅料(生产部门已有的辅料可直接申请领用,新采购的辅料需对方提供辅料厂家资质、辅料注册证、质量标准、检验报告、购销合同、发票等证明性文件)。
辅料选用标准:首选药用级;无药用级,口服制剂可选用食用级。若也无食用级,考虑更换辅料。
3.5 包材的采购:
在参比制剂购买或者获得准确的文献信息后,参考参比制剂的包装材料,结合公司情况,采购相应的包材(生产部门已有的包材可以直接申请领用,新采购的包材需对方提供包材厂家资质、包材注册证、质量标准、检验报告、购销合同、发票等证明性文件)。
3.6 设备专用备件的订购
根据预实验样品进行设备备件的订购(如冲头、包装模具),这些部件的订购由研发部提供样品,设备科联系设计图纸,并经过主管领导批准后方可购买。
4. 建立物料台帐,准备好仪器设备使用记录,做好预约计划。
三、处方工艺研究:
1. 原料及参比制剂的检验:
小试用原料药按照质量标准进行关键项目的检验,应符合要求。
对参比制剂进行全面的检测(尺寸、片重、硬度、崩解、有关物质、含量等),检测项目应不仅限于拟定的制剂质量标准,固体口服制剂应对参比制剂进行多种溶出曲线的测定。通过这些项目的检测,可以了解参比制剂的基本性能,为自研制剂的开发确立质量目标。
2. 小试处方工艺摸索
2.1 原辅料相容性试验
(1)通过前期的信息调研中,得知原料性质比较稳定,对辅料及保存条件没有太多要求时:
若能查到原研药的处方组成,而拟定的辅料种类、厂家与原研药一致的情况下,可不做此试验;若在原研药处方的基础上,增加辅料种类,只需做增加的辅料相容性试验;若查不到处方组成,需做辅料相容性试验。
具体做法: 参照药物稳定性研究指导原则,将备选辅料分别与主药按一定比例混合,取一定量,在高温60度、强光、高湿(RH75%、RH92.5%)试验。分别于0天、(5天)、10天取样,重点考察性状、(含量)、有关物质等。同时用原料药和辅料分别做平行对照实验,以判别是原料药本身的变化还是辅料的影响。
(2)对原料性质完全不了解,或通过信息调研,得知原料性质不稳定,对辅料及保存条件有特殊要求时:
即使查到原研药的处方组成,仍建议做辅料相容性试验,因为原辅料生产厂家不同,稳定性也不同,杂质种类也可能有差别。
2.2 处方筛选
通过上述原辅料相容性试验,对主药的稳定性有了基本的认识。
= 1 \* GB3 ① 先按照辅料的常规用量和常规工艺(可参考《药用辅料大全》,以及FDA非活性成分指南库等),以制剂基本性能(如口服固体制剂颗粒的可压性、流动性及药片的硬度、脆碎度、干燥失重等)为指标进行初步筛选。
= 2 \* GB3 ② 选出1
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