药理学-第二章-药物对机体的作用.pptVIP

第二节 受体理论 一、受体的基本概念 受体理论是药效学的基本理论之一。它从分子水平阐明生命现象的生理和病理过程，是解释药物的药理作用、作用机制、药物分子结构和效应之间关系的一种基本理论。 1878年Langley最早提出受体假设，他用存在“受体物质”（receptive substance）来解释阿托品和毛果芸香碱对猫唾液分泌的拮抗作用、Ehrlich（1913）根据实验结果，提出寄生虫体内含有特殊的受体（receptor）。受体能与药物结合，并用“锁和钥匙”的假说来解释药物的作用，即药物与受体有互补关系。此假说的缺点是把药物和受体都看作为静止的东西。 1933年Clark在研究药物对蛙心的剂量作用关系中，说明具有结构特异性的药物，在很小的剂量即可产生生物效应，而从剂量效应关系上，定量地阐明药物与受体的相互作用，为受体学说奠定了基础。1948年，Ahlquist提出肾上腺素受体可分为α和β两种类型的假设，1955年因发现选择性β受体拮抗剂而得到证实。 以后，人们继续进行了药物与受体相互作用的定量研究，测定受体的结合性能。70年代即已证明N胆碱受体的存在，后又陆续分离、提纯到N胆碱受体蛋白，并精确地测定了N-胆碱受体的氨基酸顺序，阐明了受体的立体构象、离子通道、受体亚型、分布和功能等。1972年Sutherland发现cAMP及其与β肾上腺素受体之间的关系，创立了第二信使（Second messenger）学说。此为研究神经递质、激素等与受体相互作用，阐明信号转导机制，以及解释药物与受体结合后怎样产生效应提供了物质基础。而今，受体的研究已成为药理学和分子生物学中取得突飞猛进研究成果的领域之一 三、受体类型和受体调节 （－）受体类型 药物受体和受体亚型，目前兼用药理学和分子生物学的命名方法。对已知内源性配体的受体，按特异的内源性配体命名；在药物研究过程中发现，当时尚不知内源性配体的受体，则以药物名命名；对受体及其亚型的分子结构已了解的受体，按受体结构类型命名。受体亚型用数字和阿拉伯数字表示。 大多数药物在体内都是和特异性受体相互作用，改变细胞的生理生化功能而产生效应。目前已确定的受体有30余种，根据受体存在的标准，受体大致可分为三类： 第一类是细胞膜受体，位于靶细胞膜上，如胆碱受体、肾上腺素受体、多巴胺受体。阿片（内阿片肽）受体、组胺受体及胰岛素受体等。 第二类是胞浆受体，位于靶细胞的胞浆内，如肾上腺皮质激素受体、性激素受体等。 第三类是胞核受体，位于靶细胞的细胞核内，如甲状腺素受体存在于胞浆内或细胞核内。 有些受体具有亚型，各种受体都有特定的分布部位和特殊功能。有些细胞具有多种受体，如心肌细胞有 M胆碱受体、 β1；β2肾上腺素受体、 H2受体等。有时一个拮抗剂可阻断多种受体，如氯丙嗪除可阻断多巴胺受体、α肾上腺素受体外，对胆碱受体、组胺受体和5一羟色胺受体也有较弱的阻断作用。受体除分布于突触后膜外，有些也分布于突触前膜。激动突触前膜受体可引起反馈性作用，抑制或促进神经末梢释放递质，在局部调节着受体功能的平衡。 （二）受体调节 细胞和受体蛋白都在不断地更新，其合成和降解速率影响着受体的数目和构象，生理和病理情况的改变，也可对其发生影响。受体与配体作用，其有关的受体数目和亲和力的变化称受体调节（receptor regulation）。 1．向下调节和向上调节 根据受体调节的效果，可分为向下调节（衰减性调节，down regulation）和向上调节（上增性调节， up regulation）。长期使用激动剂，如用异丙肾上腺素治疗哮喘，可使受体向下调节，其疗效逐渐下降。长期使用拮抗剂，如用普萘洛尔突然停药，可出现肾上腺素能受体向上调节，而引起反跳现象，表现敏感性增高。 2. 同种调节和异种调节 根据被调节的受体种类是否相同，又可分为同种调节（homospecific regulation）和异种调节（beterospecific regulation） （1）同种调节： 配体作用于特异性受体，使自身的受体发生变化称同种调节。如β肾上腺素受体、乙酰胆碱受体、胰岛素受体、生长激素受体、促甲状腺素释放激素受体，黄体生成素受体，血管紧张素Ⅱ受体等肽类配体的受体都存在同种调节。 （2）异种调节： 配体作用于其特异性受体，对另一种配体的受体产生调节作用称异种调节。如β肾上腺素受体可被甲状腺素；糖皮质激素和性激素所调节；α肾上腺素受体可被氨甲酰胆碱调节；M受体可被血管活性肽调节；γ-氨基丁酸（GABA）受体可被苯二氮卓调节；苯二氮卓受体又可被GABA调节；胰岛素受体和表皮生长因子可被β肾上腺素类药物调节，如磺酰脲使胰岛素受体产生向上调节，维生素