药物化学第六章-抗生素.pptVIP

　　药物化学 耐药性又称抗药性，一般是指病原体与药物多次接触后，对药物的敏感性下降甚至消失，致使药物对该病原体的疗效降低或无效。微生物改变膜的通透性而阻滞药物进入、改变靶结构或改变原有代谢过程都是病原体产生耐药性的机制耐药性的药物较多，除了常用的抗生素类外，还可见于抗微生物、抗寄生虫、抗肿瘤药 耐受性(Tolerance)指药物连续多次应用于人体，其效应逐渐减弱，必须不断地增加用量才能达到原来的效应。耐受性是药物治疗中的一种常见现象，其发生的机理可因药物性质的不同而异。易产生耐受性的药物较少，常用的有：硝酸甘油、麻黄碱、巴比妥类、地西泮、氯丙嗪、吗啡、肼屈嗪等。 耐受性是机体对药物的反应，耐药性是病原体对药物的反应。 产生过敏的原因 头孢氨苄 Cefalexin 又称为先锋霉素Ⅳ、I代孢菌素 头孢甘氨第一个口服的半合成头孢菌素，易代谢成活性很差的去乙酰基代谢产物，临床不再使用 头孢氨苄C-3改造后，更加稳定，口服吸收较好，对革兰氏阳性菌效果好，对革兰氏阴性菌的效果较差，临床主要用于敏感菌所致的呼吸道、泌尿道、皮肤和软组织、生殖器官等部位感染的治疗。 均匀诺卡（氏）菌产生的第一个单环β-内酰胺类抗生素 对酸、碱都比较稳定，对各种β-内酰胺酶都很稳定 抗菌作用差，至今未用于临床 鉴别反应 本品分子中硝基经氯化钙和锌粉还原成羟胺衍生物，在乙酸钠存在下与苯甲酰氯酰化，再在弱酸性溶液中与高铁离子生成紫红色的络合物 体内代谢 5~10%原药排出，3%进入胆汁(再吸收) 6,9位 结合 排出 直接排出 直接排出 氯霉素葡萄糖苷酸 还原 脱卤 大部分 结合 结合 作用机制和应用 人类发现的第一个广谱抗生素 主要作用于细胞核糖体50S亚基，能特异性地阻止mRNA与核糖体结合，抑制细菌蛋白质的合成 对G+菌和G-菌均有效，对G-菌优于G+菌，是治疗伤寒的首选药，外用治疗沙眼或化脓菌感染 副作用 粒细胞及血小板减少，长期应用损害骨骼的造血功能引起再生障碍性贫血，尤以12岁以下儿童多见 可逆性骨髓抑制，灰婴综合征 氯霉素的合成 氯霉素的前药 琥珀氯霉素：氯霉素的丁二酸单酯 避免氯霉素的苦味，增强抗菌活性，延长作用时间或减少毒性，合成了它的酯和类似物 与无水碳酸钠混合制成无菌粉末，临用前加注射用水溶解供注射用 甲砜霉素（Thiamphenicol) 甲砜霉素 将氯霉素中的硝基用强吸电子基甲砜基取代 抗菌作用 由于甲砜霉素在肝内不与葡萄糖醛酸结合，因此体内抗菌活性较高。 临床用于呼吸道感染、尿路感染、败血症、脑炎和伤寒等，副作用较少。 作用机制：与氯霉素相同，主要是抑制细菌蛋白质的合成。混旋体与左旋体的抗菌作用基本一致。 * * 磷酸转移酶、核苷转移酶、乙酰转移酶 * * * * 抗菌谱窄 很快吸收，以游离酸的形式经肾排出 * * 革兰氏阳性球菌 * * * * * * * * * * * * * 四氢噻唑、六元氢化噻嗪环 Cys在分子生物学上代表半胱氨酸 Val表示缬xié氨酸 革兰阳性菌革兰阴性菌 氨基头孢菌酸aminocephalosporinic acid adipic acid己二酸 苯甘氨酸侧链 一、概述 四环素类口服广谱抗生素，具有十二氢化并四苯的结构 土霉素、金霉素、四环素主要是5、7位取代基不同 抗菌谱广，对G+和G-菌包括厌氧菌都有效 R1=-H R2=-OH R3=-CH3 R4=-Cl 金霉素 1948年 R1=-OH R2=-OH R3=-CH3 R4=-H 土霉素 1950年 R1=-H R2=-OH R3=-CH3 R4=-H 四环素 1953年 二、化学性质 1.两性化合物 含有酸性的酚羟基和烯醇羟基 碱性的二甲氨基 2.酸性条件下不稳定，C-6上的羟基和C-5a上氢发生消除反应 生成无活性橙黄色脱水物 二、化学性质 6 5a 二、化学性质 3.酸性条件(pH 2-6)下，二甲氨基易发生可逆的差向异构化反应，差向异构化产物会进一步脱水，生成脱水差向异构化产物 二者抗菌活性减弱或消失，毒性增强 4. 在碱性条件下，可开环生成具有内酯结构的异构体 由于OH-的作用，C-6上的羟基形成氧负离子 向C-11发生分子内亲核进攻，经电子转移，C环破裂，生成具有内酯结构的异构体。 二、化学性质 6 11 5. 分子中存在酚羟基和烯醇基，能与多种金属离子形成不溶性的络合物 与Ca2+，Mg2+形成不溶性的黄色络合物 沉积在骨骼和牙齿上 “四环素牙”，小儿和孕妇应慎用或禁用 小儿牙齿变黄色 孕妇产儿可发生牙齿变色、骨骼生长抑制 与铁离子形成红色络合物 与铝离子形成黄色络合物 与细菌核蛋白体结合，干扰细菌蛋白质生