药理学(山东大学)16第十六章-镇痛药(analgesics).pptVIP

第十六章 镇痛药（analgesics） 　在不引起意识丧失和睡眠的情况下，能选择性地缓解疼痛的药物，称为镇痛药。镇痛药在镇痛时，意识清醒，其它感觉不受影响。根据药物的作用机制和特点，可将镇痛药分为麻醉性和非麻醉性两大类。 （1）麻醉性镇痛药（成瘾性）：有阿片生物碱类及其人工合成代用品（阿片类药物），包括吗啡、可待因、度冷丁、安那度等，其特点是镇痛作用强大，但反复应用易成瘾，故一般只限于急性剧痛时的短期应用，也称为成瘾性镇痛药或中枢性镇痛药。 （2）非麻醉性镇痛药：即解热镇痛药，以阿司匹林为代表。本章讲述吗啡类镇痛药及中药成分颅通定等。也称为非成瘾性镇痛药或外周性镇痛药。 [阿片受体与内阿片肽] 60年代初，我国药理学家邹岗（中科院上海药物研究所）率先提出吗啡作用部位在第三脑室周围灰质。70年代初，由于放射配体结合技术出现，证实阿片受体在脑内的存在，各种镇痛药与阿片受体的亲和力与其镇痛效力之间密切相关。 阿片受体在脑内分布广泛, 密度较高的部位有第三脑室及导水管周围灰质、丘脑内侧、脊髓胶质区与痛觉的传入、整合及感受有关; 边缘系统和蓝斑核与痛觉伴随的情绪及精神活动有关; 中脑盖前核的阿片受体与缩瞳有关; 延脑孤束核阿片受体与镇咳、呼吸抑制、中枢交感张力降低有关; 脑干极后区、孤束核、迷走神经背核, 以及肠肌本身的阿片受体与胃肠活动有关。 阿片受体分为?、?、?及?四种, 每种受体又有不同的亚型（见表16-1：阿片受体分型及其效应）。 ?（mu）受体：①?1受体：与阿片受体肽亲和力较高，主要呈现脊髓以上水平镇痛；②?2受体：与阿片受体肽亲和力较低，激动时主要表现呼吸抑制，便秘和胃肠道运动抑制等。 ?（delta）受体：①?1受体和?1受体：在脊髓水平和脊髓以上镇痛。 ?（kappa）受体：①?1受体：主要呈现脊髓水平镇痛；②?3受体：主要呈现脊髓水平以上的镇痛。 ?（sigma）受体：激动时主要表现呼吸兴奋、烦躁不安、幻觉及焦虑等。 阿片受体的发现提示脑内存在着相应的内源性阿片样活性物质, 即内阿片肽，不久即先后从脑内分离出甲硫氨酸脑啡肽（M-enkephalin）和亮氨酸脑啡肽（L-enkephalin）,总称为脑啡肽; 在脑内分布与阿片受体分布相似，与阿片受体立体特异性结合而产生吗啡样作用，该作用可被吗啡拮抗剂纳洛酮所拮抗。 之后，又从脑垂体中分离出几种较大的肽类, 称为内啡肽（endorphins），如?-内啡肽（?-endorphin）及强啡肽（dynorphin A）等。迄今已发现近20种作用与阿片生物碱相似的肽类，统称为内源性阿片样肽或内阿片肽。除中枢神经系统外，外周如胃肠、外分泌腺、肾上腺髓质及神经丛也有分布。 内阿片肽可能是神经递质、神经调质（即调节神经递质释放的物质）或神经激素，在体内的作用包括(1)痛觉感受的调控,；(2)内源性镇痛系统,；(3)调节心血管及胃肠功能。痛觉神经元冲动传导过程: 疼痛刺激作用于脊髓感觉神经末梢，释放一种兴奋性递质P物质，与传入神经元上的P受体结合而将痛觉传入脑内， 内源性脑啡肽抗痛原理是：脑啡肽神经元释放脑啡肽，与感觉神经元的阿片受体结合，减少感觉神经元释放P物质，从而阻止痛觉冲动的传导（见图16-1，16-2）。至于吗啡类药物的作用机制则可能是通过与不同脑区的阿片受体结合, 模拟内阿片肽而发挥作用。 第一节 阿片生物碱类镇痛药 阿片生物碱在化学结构上可分为两大类： （1）菲类：有吗啡和可待因等，具有镇痛作用； （2）异喹啉类：如罂粟碱，有平滑肌松弛作用，但无镇痛作用。 一 、阿片碱类镇痛药 (一) 吗啡 [构效关系] 吗啡系氢化吡啶菲的稠环母核，3位有一酚羟基和6位上醇羟基。 酚羟基上的氢被甲基取代得可待因，被乙基取代得乙基吗啡（狄奥宁），中枢性镇痛作用减弱；醇羟基上的氢也被取代得海洛因，中枢作用增强。叔胺氮上甲基被烯丙基取代得烯丙基吗啡和纳洛酮，变成吗啡拮抗剂。（见表17-2） [药动学] 口服易吸收，但首过效应显著，生物利用度低，临床上常注射给药，皮下注射后30分钟吸收率达60%，约1/3与血浆蛋白结合，游离型吗啡迅速分布于全身组织，只有少量通过血脑屏障，但足以发挥作用。 主要（60-70%)在肝内与葡萄糖醛酸结合，10%去甲基变成去甲吗啡，其余为游离型,于24小时内大部分自肾排泄,少量经胆汁和乳汁排泄，T1/2 2.5-3 h。此外，吗啡可通过胎盘进入胎儿体内，新生儿血脑屏障发育不完全，吗啡易透入中枢，抑制呼吸，故临产前及哺乳期妇女禁用吗啡。 [药理作用] 1 中枢神经系统 (1) 镇痛、镇静：吗啡主要激动脊髓罗氏、丘脑内侧、第三脑室和中脑导水管周围灰质的阿片受体，产生明显的镇痛作用。 皮下注射10-20mg即能明显减轻或消除疼痛，