药物性肝损害new.pptVIP

对药物性肝损害认识上存在的误区 主要内容 定义 药物性肝病的发生率 我国药物性肝损伤的发生率 肝损害发生机制 机体对药物的特异质反应 药物或其代谢产物作为半抗原,与内源性蛋白质结合形成具有免疫原性自身抗体,可诱导肝细胞死亡或破坏 个体药物代谢酶遗传多态性,出现对药物代谢能力降低,使药物原型或中间代谢产物蓄积,产生对肝细胞的毒性 在传统的观念中，中草药无毒、无副作用。但近年来发现中草药引起肝脏损伤已不可忽视，占临床药物性肝损伤的4.8%-32.6%。药物性肝损伤病例中，服用治疗皮肤病、骨关节病及养发乌发中药的患者多见。 雷公藤 清热解毒、祛风除湿、通经活络、消肿止痛。 具有抗炎、镇痛、抗肿瘤、免疫抑制功能。 多用于治疗各种免疫性疾病如风湿关节炎、肾病综合征肾小球肾炎等。 引起肝损害的表现主要转氨酶升高，少数发生黄疸。 黄药子 味苦性寒 , 具有凉血降火 ,解毒的作用。 常用来治疗各种原因所致的甲状腺肿大。 主要症状表现为:纳差、乏力、上腹部饱胀、恶心及肝脾肿大和黄疽。 治疗剂量的APAP疗效确切用药安全 但滥用或使用不当导致的APAP可产生严重的不良反应 当最大日剂量超过4g时可致肝损害 大于10-15g可致急性肝衰竭甚至死亡 药物治疗 异烟肼毒性代谢产物主要通过共价键结合肝细胞大分子物质引起肝细胞坏死和脂肪变性导致DILI。 肼做为异烟肼毒性代谢物之一，可以引起肝细胞脂肪变性、空泡形成和谷胱甘肽的消耗，多位于门静脉周围和小叶中心区。  DILI分类 诊断及进展 DILI发病时间差异很大，与用药的关联常较隐蔽，缺乏特异性诊断标志物。因此全面细致地追溯可疑药物应用史和除外其他肝损伤病因，对于建立 DILI 诊断至关重要。 完整的 DILI 诊断应包括诊断命名、临床类型、病程、 RUCAM 评分结果、严重程度分级。  因果关系评估法RUCAM RUCAM 量表因果相关性分为 5 级 进展 药源性肝损害(DILI) 的诊断一直是困扰临床医生和检验人员的难题，目前尚无特异性诊断标志物，其诊断模式仍主要依 靠“排除法” ＲUCAM 评分法的准确性和特异性较低，且由于多年来标准改进不大严重影响了该方法的诊断准确率  转化毒理学研究 治疗 DILI 的基本治疗原则是： 及时停用可疑肝损伤药物，尽量避免再次使用可疑或同类药物 应充分权衡停药引起原发病进展和继续用药导致肝损伤加重的风险 根据 DILI 的临床类型选用适当的药物治疗 ALF/SALF 等重症患者必要时可考虑紧急肝移植 目前无证据显示 2 种或以上抗炎保肝药物对 DILI 有更好的疗效，因此尚不推荐2种或以上抗炎保肝药物联用 在抗结核治疗等 DILI 发生风险相对高的治疗中，目前也无确切证据表明预防性应用抗炎保肝药物可减少 DILI 的发生，但应在用药期间，特别是用药的前3个月加强生化检测，及时发现肝损  总结 * 药物性肝病的易患因素很多，不同种类的药物，易患因素也不相同，最常见的易患因素从宿主角度讲有年龄、性别、遗传、营养状态、合并症和酗酒等。从药物的角度看，易患因素有剂量、合并用药等。 影响药物代谢因素 遗传因素 药酶的诱导和抑制作用 肝脏疾病对药物代谢的影响 年龄 饮酒 饮食 性别 药物相互作用 遗传因素 1977年Mahgoub报道异喹呱： 快羟化 —快代谢—野生型P450 2D6基因 慢羟化 —慢代谢—突变型P450 2D6基因—表达产物酶分子的改变—代谢缺陷 异烟肼、对氨基水杨酸： 快乙酰化—清除快—半衰期短——多发周围神经炎少 慢乙酰化：相反 近年研究发现，由于遗传变异所致药物代谢酶类的多态性是药物作用个体差异的分子基础。这种多态性属常染色体遗传 药酶的诱导和抑制作用 酶诱导作用：某些亲脂性药物或外源性物质可使肝内药酶的合成加速或活性增加，从而对其他药物的代谢能力增强，也称为酶促进作用。 使受影响的药物代谢加速，半衰期缩短，药效减弱或消失； 诱导药酶加速其自身代谢，产生明显的耐药 有时可造成药物性肝损伤或化学致癌。 药酶的诱导和抑制作用 酶抑制作用：有些药物通过抑制肝微粒体酶，使另一个药物的代谢延迟，从而使药物的作用时间延长或加强，甚至发生中毒，称为酶抑制作用。 作用：使药物敏感性增加或联合用药产生协同作用。 肝脏疾病对药物代谢的影响 入肝血流量减少，直接进入体循环，血药浓度增加，作用增强。 主要经肝代谢的药物清除变慢，微粒体酶合成减少，活性降低，药物代谢速率慢，在体内蓄积，产生毒性作用。 药物与血浆蛋白结合减少，大多数药物与白蛋白结合然后被运送到肝脏代谢。 年龄对药物代谢