多沙唑嗪手性与非手性液相分析方法的建立和应用分析.pdfVIP

中文摘要 多沙唑嗪手性及非手性液相分析方法的建立和应用研究 摘 要 Ql受体阻断药，其分子结构中存在一个手性碳原子，为手性药物，临床使 用其消旋体[(土)Dox】，是治疗良性前列腺增生合并下尿路症状 drugs)。 众所周知，药物的效应与血药浓度密切相关，因此分析和了解体内 良反应十分必要。本文建立了大鼠血浆中消旋多沙唑嗪浓度的非手性液相 分析测定方法，并将该方法用于研究大鼠口服与静脉注射消旋多沙唑嗪后 的药代动力学。 多沙唑嗪为手性药物，而通常手性药物的体内处置过程存在立体选择 性。这是由于生物体内广泛存在具有手性识别能力的生物大分子，当手性 药物与其相互作用时将产生立体选择性，从而体现不同的药代动力学和药 效学特征。因此，分析多沙唑嗪对映体的体内过程特别是血药浓度变化， 对进一步研究两对映体的血药浓度与临床疗效的关系十分重要。本文用卵 粘蛋白手性柱建立了大鼠血浆中多沙唑嗪对映体的手性高效液相色谱分 析测定方法，并用该方法研究了多沙唑嗪对映体在体内及体外的手性转化 情况。 第一部分多沙唑嗪非手性高效液相色谱分析方法的建立 目的：建立消旋多沙唑嗪的非手性高效液相色谱荧光检测方法。 方法：优化消旋多沙唑嗪的荧光检测波长，选定哌唑嗪作为内标物质， 考察不同流动相组成、流速、缓冲盐溶液浓度及pH对分离效果的影响。 结果：确定了高效液相荧光色谱法的色谱条件：色谱柱为AgilentC18 mmol·L。 nlTl，发射 3．1)，流速为1．0mL·min‘，激发波长255 的磷酸盐缓冲液，pH 波长385nin，内标物为哌唑嗪。 结论：该方法获得的色谱图基线平稳，内标哌唑嗪与多沙唑嗪达到基 中文摘要 线分离，二者峰形良好。 第二部分大鼠口服与静脉注射消旋多沙唑嗪后的药动学研究 目的：建立大鼠血浆中消旋多沙唑嗪浓度的高效液相色谱荧光检测方 法，并用该方法研究大鼠口服与静脉注射消旋多沙唑嗪后的药代动力学。 服和尾静脉注射消旋多沙唑嗪溶液，剂量为6mg·kg‘1。液液萃取法进行血 浆样品预处理，所选萃取液为正己烷及乙酸乙酯(1：1)混合液。高效液 C18，柱温30℃，流动相为 相荧光色谱法的色谱条件：色谱柱为Agilent buffer-甲醇(44：56，v／v；buffer：30 3．1)， mmol·L。的磷酸盐缓冲液，pH 流速为1．0 nln，内标 mL·min一，荧光检测激发波长255hi／1，发射波长385 物为哌唑嗪。用WmNonlin软件计算口服和静脉注射给药后的药动学参 数，并算出大鼠口服消旋多沙唑嗪的生物利用度。 结果：消旋多沙唑嗪检测浓度在4-4000 ng·mL以范围内线性关系良好， 消旋多沙唑嗪平均回收率为101．8％，RSD为5．7％。口服给药后，血浆中 (4271．80-a：0．09)h-ng·mL～。 结论：该分析方法选择性强、准确度高、重现性好，适用于消旋多沙 唑嗪在大鼠血浆中的分析测定。依据口服与静脉注射给药得出的药动学参 数，算得大鼠口服消旋多沙唑嗪的生物利用度为45．4％。 第三部分多沙唑嗪手性高效液相色谱分析方法的建立 目的：建立多沙唑嗪对映体的手性高效液相色谱荧光测定方法。 方法：考察流动相pH及流速、有机改性剂种类对多沙唑嗪对映体分 离度的影响。 结果：确定了多沙唑嗪对映体的手性分离色谱条件：色谱柱为卵黏蛋