细胞的分化 衰老及死亡.ppt

凋亡过程 +受体 cAMP Ca2+ 神经酰胺 凋亡诱导因素 死亡信号 凋亡相关基因激活 DNase激活 Caspases激活 巨噬细胞吞噬分解凋亡细胞 信号转导 基因激活 执行凋亡 凋亡细胞的清除 凋亡过程Ⅰ 受体 cAMP Ca2+ 神经酰胺 凋亡相关基因激活 信号转导 细胞膜 细胞核 凋亡诱导因素 + Dnase激活 Caspases激活 死亡信号 凋亡过程Ⅱ DNase激活 Caspases激活 凋亡细胞的清除 凋亡执行 细胞凋亡的过程 生理性抑制因子 如：各种生长因子、细胞外基 质、一些中性氨基酸、锌以及雌、雄激素。 病毒基因 如：腺病毒E1B、杆状病毒、单纯疱疹 病毒基因等。 其他 半胱氨酸蛋白酶抑制剂、促癌剂等。 凋亡相关因素（自学） 诱导性因子： 生理性诱导因子 如：肿瘤坏死因子（TNF）、神经递质（谷氨酸、多巴胺）、糖皮质激素等。 与损伤相关的因子 如：热休克、病毒感染、细菌毒素、 细胞毒性物质、氧化剂、自由基、缺血、缺氧等。 与治疗相关的因子 如：化疗、放疗、生物治疗等。 抑制性因子： 细胞凋亡的机制 （自学） （一）氧化损伤：氧自由基的损伤。各种氧化剂（H2O2等）可直接诱导凋亡，抑制SOD的活性也可导致凋亡。 机制：1、氧自由基激活P53基因；2、活化多聚ADP核糖转移酶；3、攻击细胞膜上的不饱和脂肪酸，直接造成细胞膜的损伤；4、激活Ca2+/Mg2+依赖的核酸内切酶；5、引起细胞膜结构破坏，使Ca2+通透性增加；6、活化核转录因子NF-κB，AP-1等，加速细胞凋亡相关基因的表达。 （二）钙稳态失衡 机制：1、激活Ca2+/Mg2+依赖的核酸内切酶；2、激活谷氨酰胺转移酶，利于凋亡小体形成；3、激活核转录因子；4、Ca2+在ATP配合下暴露核小体之间的酶切位点，有助于DNA内切酶切割DNA. （三）线粒体损伤： 机制：线粒体内、外膜之间的通透性转换孔（PTP）在凋亡诱导因素作用下由正常情况下的关闭状态转为开放，使细胞凋亡的启动因子从线粒体逸出。 特点： ①特异地断开天冬氨酸残基后的肽键，所以命名为caspase（cysteine aspartate-specific protease）； ②caspase能高度选择性的切割某些蛋白质，切割的结果或是活化某种蛋白，或是使某种蛋白失活，但从不完全降解一种蛋白质。 细胞凋亡的生理意义 1. 确保正常发育、生长 2.维持内环境稳定 3.发挥积极的防御功能 所以细胞凋亡是正常的生理过程，但是凋亡过多或过少都可引起疾病发生。因此，近年来对于细胞凋亡的研究，已成为医学界的关注热点。 细胞凋亡与疾病的关系—— 该“死”的细胞不死，不该“死”的细胞却死了，也就是说无论凋亡过度或凋亡不足都可以导致疾病的发生。 细胞凋亡不足：肿瘤，自身免疫病， 细胞凋亡过度：心肌缺血，心力衰竭，神经元退行性疾病，病毒感染 不足与过度并存：动脉粥样硬化 细胞凋亡与疾病 (二）细胞凋亡过渡 ⒈ 心血管疾病 ⑴ 心力衰竭 ⑵ 心肌缺血与再灌注损伤 ——— 坏死与凋亡共存 发生机制： 氧化应激；细胞内钙超载； Fas受体上调；p53基因转录增强 ⒉神经元退行性疾病 特定神经元进行性丧失为病理特征的疾病 阿尔茨海默病（Alzheimer disease AD） AD主要是由于海马及基底神经核的胆碱能神经元大量丧失,病理切片上可见β-淀粉样蛋白沉积和神经元缠结。 机制： 淀粉样前体蛋白（APP）、早老蛋白-1（PS1）、早老蛋白-2（PS2）的突变导致家族性阿尔茨海默病（FAD）。 研究证明PS参与了神经细胞凋亡的调控，PS1、PS2的过表达能增强细胞对凋亡信号的敏感性。 （三）病毒感染 病毒感染宿主细胞后有两种结局： 一是诱导细胞 凋亡从而限制病毒生长（肝炎病毒）； 二是由病毒基因表达的蛋白抑制宿主细胞凋亡，造成持续性感染或增加某些病毒的致癌可能性。 AIDS: 由HIV感染引起，其关键是CD4+淋巴细胞被破坏，导致CD4+淋巴细胞显著减少，相关免疫功能缺陷。 CD4+淋巴细胞与HIV感染者病情发生发展有密切关系，它决定感染者是否发病和发病的速度和严重程度。 （四）????凋亡的基因调控机制