第八章 细胞信号转导模板.ppt

总的来说，细胞中的信号传递是非常复杂的 小 结 1. 细胞通讯的方式 2. 通过细胞内受体介导的信号传递 3. 通过细胞表面受体介导的信号传递 离子通道耦联的受体 G蛋白耦联的受体：cAMP信号通路和磷脂酰肌醇通路 与酶连接的受体：受体酪氨酸激酶 4. 由细胞表面整联蛋白介导的信号传递 5. 细胞信号传递的特征 在信号传递中，有正、负两种相辅相成的反馈机制来调控 激活型: 由激活型的信号作用于激活型的受体（Rs），经激活型的G蛋白(Gs)去激活腺苷酸环化酶，从而提高cAMP的浓度引起细胞的反应; 抑制型: 通过抑制型的信号分子作用于抑制型的受体(Ri)，经抑制型的G蛋白(Gi)去抑制腺苷酸环化酶的活性,从而降低cAMP的浓度; 激活型与抑制型受体进行信号传导的效应 s s i i 激活型信号 抑制型信号 激活型受体 抑制型受体 激活型G蛋白复合体 抑制型G蛋白复合体 腺苷酸环化酶 激活腺苷酸环化酶 抑制腺苷酸环化酶 腺苷酸环化酶 结合于质膜上的跨膜糖蛋白，由G蛋白活化； 功能：在Mg2+或Mn2+的存在下，催化ATP生成cAMP cAMP作为第二信使，特异激活蛋白激酶A (PKA) 无活性的蛋白激酶A 蛋白激酶A激活原理: cAMP与调节亚基结合，使调节亚基和催化亚基解离，释放出活化的催化亚基，使下游蛋白的丝氨酸或苏氨酸残基磷酸化，激活这些蛋白的活性； cAMP通过环腺苷酸磷酸二酯酶（PDE）降解，起终止信号的作用； cAMP信号通路 信号 G蛋白耦联受体 G蛋白 腺苷酸环化酶 cAMP 蛋白激酶A 基因调控蛋白 基因转录 2. 磷脂酰肌醇信号通路 G蛋白耦联受体的另一个途径：胞外信号与受体结合后，同样激活G蛋白的α亚基，但活化的α亚基激活质膜上的磷脂酶C（PLC），生成三磷酸肌醇（IP3）和二酰甘油（DG）两个第二信使，实现对胞外信号的应答（双信使系统） 磷脂酰肌醇信号通路效应 G-蛋白 激活磷酯酶C(PLC) PIP2 IP3 DG 受体 磷酯酶C(PLC) 磷脂酶C是该途径的效应酶，相当于腺苷酸环化酶的作用 受活化的G蛋白α亚基激活 活化后将质膜中的二磷酸磷脂酰肌醇PIP2水解成IP3和DG 1, 4, 5-三磷酸肌醇（IP3） IP3开启内质网的Ca2+通道，提高细胞质中的游离Ca2+浓度； IP3 关闭的Ca2+通道 内质网 细胞质 Ca2+具有两方面重要作用： 钙调蛋白的分子结构 钙调蛋白具有4个结构域，每个结构域结合一个Ca2+，形成Ca2+-CaM复合体； Ca2+-CaM复合体可激活许多靶酶（见P240表8-3），行使细胞功能； 1. 作为第三信使，活化钙调蛋白（CaM） 2. 与二酰甘油（DG）共同激活位于质膜上的蛋白激酶C（PKC） PKC的活化 激活蛋白激酶的级联反应 磷脂酰肌醇信号通路的终止： IP3：通过依次去磷酸化形成自由的肌醇； DG：一是被DG激酶磷酸化成磷脂酸，进入磷脂酸肌醇循环；二是被DG酰酶水解成单酯酰甘油 Ca2+浓度调节：通过钙泵或钠钙交换器进行回收与释放； 磷脂酰肌醇信号通路 G蛋白耦联受体 活化的G蛋白 磷脂酶C PIP2 IP3 二酰基甘油 蛋白激酶C CaM 级联反应 反应 内质网钙库 受IP3调节的钙离子通道 （三）与酶连接的受体 特点：在胞外具有配体结合位点；在胞内区段具有酶的活性；一旦接收信号，将胞内的酶激活并将信号放大，又称催化受体 至少有5类： ①受体酪氨酸激酶 （重点） ②受体丝氨酸/苏氨酸激酶 ③受体酪氨酸磷脂酶 ④ 酪氨酸激酶连接的受体 ⑤受体鸟苷酸环化酶 1. 受体酪氨酸激酶（RTKs） RTKs包括6个亚族，都是单次跨膜蛋白 胞外是配体结合区 胞内区段有酪氨酸蛋白激酶的催化位点，并具自磷酸化位点； 酶联受体结构 接收胞外信号后，受体二聚化；在二聚体内彼此相互磷酸化胞内区段的酪氨酸残基，实现受体的自磷酸化；激活受体的酪氨酸蛋白激酶活性。 活化的受体RTK可与胞内带有SH2结构域的蛋白结合（如接头蛋白） 酪氨酸蛋白激酶的激活 RTKs-Ras蛋白信号通路 受体酪氨酸激酶介导的重要信号途径之一 Ras是一种小的GTP结合蛋白，具有GTPase的活性，分布于质膜胞质一侧； 人的Ras分子结构 结合的GTP Ras具有分子开关的作用 Ras Ras Ras GTP酶活化蛋白（GAP） 鸟苷酸释放因子（GRF） 活化 失活 突变的Ras蛋白使GAP不能激活Ras的GTP酶活性，阻止GTP水解成GDP，于是Ras始终处于活跃状态，保持信号一直发送，导致细胞不断增殖，产生肿瘤－Ras是原癌基因 Ras如何从受体接收信号？ 活化的受体酪氨酸蛋白激酶可识别带SH2结构域 Ras蛋白只带有SH3结构域 接头蛋白 SH2 SH3 Ras接收到信号后结合G