核酸降解与核苷酸代谢2嘧啶核苷酸的生物合成.ppt

脱氧核苷三磷酸对核糖核苷酸还原酶的调节 胸腺嘧啶核苷酸的生物合成 Biosynthesis of Thymidylate dTMP的补救生物合成 存在两种不同途径：补救和全程合成。 补救途径以完成的Thy为原料，先生成dT，再形成dTMP。 Thymidylate phosphorylase Thymine+deoxyribose-1-P?dT dT kinase (TK) dT+ATP?dTMP+ADP dTMP的全程生物合成 全程合成途径以dUMP为原料 N5,N10-methylene THFA为甲基供体，由dTMP synthetase 催化生成。 胸苷酸的合成 由胸苷酸合成酶和二氢叶酸还原酶催化的dUMP合成dTMP 可设计药物的靶位 胸苷酸合成酶与二氢叶酸还原酶 ? ? 嘧啶核苷酸的抗代谢物 嘧啶、嘧啶核苷类似物: 5-氟尿嘧啶 阿糖胞苷 环胞苷 N N H O O F H HOH2C H H HO OH H H O C C C N N C O NH2 HOH2C H H OH H H O C C C N N C NH·NCl O UMP UDP UTP dUDP dUMP dTMP CTP CDP dCDP MTX 5FU 阿糖胞苷 氮杂丝氨酸 氟尿嘧啶：抗肿瘤药，可用于绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎、结肠癌、直肠癌、胃癌、乳腺癌、卵巢癌、贲门癌、肝癌等恶性肿瘤；局部外用对皮肤基底细胞癌和蕈样霉菌病也有一定疗效。 1.骨髓抑制：主要为白细胞减少、血小板下降。 2.食欲不振、恶心、呕吐、口腔炎、胃炎、腹痛及腹泻等胃肠道反应。 3.注射局部有疼痛、静脉炎或动脉内膜炎。 4.其他：常有脱发、红斑性皮炎、皮肤色素沉着手足综合征及暂时性小脑运动失调，偶有影响心脏功能。 5-Fluororacil，Fluracil，Fluril，5-Fu 5’-氟尿嘧啶和5’-氟脱氧尿苷 重要的抗癌药物，在体内转变为5’-氟脱氧尿嘧啶核苷酸（F-dUMP），是TMP的类似物，是胸苷酸合成酶的自杀性抑制物。F-dUMP的第六位C与胸苷酸合成酶的巯基结合，N5 ,N10 –亚甲基FH4与F-dUMP的第五位C结合，形成一个共价结合的三元复合物，酶不能将F除去，干扰了尿嘧啶的甲基化，不能转变为TMP，细胞不能合成DNA而死亡。 胸苷酸合成和叶酸代谢作为化学治疗的靶位点 dUMP到dTMP的转变及FdUMP的抑制 dNTP的生成 阿糖胞苷（Cytarabine) 阿糖胞甙，阿糖胞嘧啶，胞嘧啶阿拉伯糖甙等名称。嘧啶抗代谢药物，在细胞内先经脱氧胞苷酶催化磷酸化，转变为有活性的阿糖胞苷酸，进一步转化为二核苷酸和三核苷酸起作用。与dCTP竞争而抑制DNA POL，干扰核苷酸参入DNA。还能抑制核苷酸还原酶，阻止NDP转变为dNDP。 不良反应：骨髓抑制、消化道反应，少数病人可有肝功能异常、发热和皮疹。 环胞苷(Ancitabine) 环胞啶，环胞甙。抗肿瘤药物。 本品在体内被转化为阿糖胞苷，作用与阿糖胞苷相似。主要用于各类急性白血病，眼科用于治疗单纯疱疹病和毒性角膜炎。 不良反应：胃肠道（食欲减退、恶心、呕吐、腹泻、口腔炎、口腔溃疡）；骨髓抑制（白细胞和血小板减少，严重时可有全血象抑制）；少数病人有肝功能损害等。 总 结 5-P-R PRPP IMP dAMP GMP dGMP AMP dADP GDP dGDP ADP dATP GTP dGTP ATP UMP CMP dUMP UDP CDP dUDP UTP CTP dUTP dTMP dCMP dTDP dCDP dTTP dCTP CO2+Gln H2N-CO-P OMP 核苷酸的从头合成过程总结 dCMP 辅酶核苷酸的生物合成Biosynthesis of Coenzyme Nucleotides 烟酰胺核苷酸的合成 NAD由一分子烟酰胺核苷酸(NMN)和一分子腺嘌呤核苷酸连接而成，NADP是在NAD的的腺苷酸核糖的2’-羟基上接了一个磷酸。 由烟酸合成NAD经3步反应，烟酸与PPRP反应生成烟酸单核苷酸，进一步与ATP缩合生成脱酰胺-NAD，最后酰胺化生成NAD，Gln作为酰胺氮的供体。 NADP由NAD经磷酸化转变合成，由NAD激酶催化。 NAD的合成 烟酸单核苷酸焦磷酸化酶 NAD的合成过程 脱酰胺-NAD焦磷酸化酶 NAD合成酶 NADP+ NAD激酶 黄素核苷酸的合成 FMN由6,7-二甲基异咯嗪核醇和磷酸组成，