细胞凋亡定稿演示文稿.ppt

* * * * * * * * * apoptosis 凋亡的调控 三、凋亡相关基因（重点） 抑制凋亡基因：Bcl-2， 促进凋亡基因：wtP53，Bax，ICE 双向调控基因：c-myc， 一、BcL-2族分子 BcL-2:bcL-2基因是细胞凋亡研究中最受重视的癌基因之一,其表达的蛋白质BcL-2蛋白最初发现于B-淋巴细胞瘤/白血病-2（B cell lymphoma/Leukemia-2,BcL-2)而得名，具有抗凋亡作用。BcL-2的高表达能阻抑多种凋亡诱导因素所引发的细胞凋亡。如γ-射线、糖皮质激素、多种化疗药物。 抑制凋亡基因 BcL-2的同源基因和蛋白 其中一类呈抗凋亡作用，BcL-2, 另一类呈现促凋亡作用的，Bax， BcL-2基因家族成员自身或彼此之间有形成二聚体或多聚体的能力，BcL-2家族的蛋白与蛋白相互作用调节着细胞的存活与凋亡。 BcL-2 抗凋亡机制： 直接抗氧化 抑制线粒体释放促凋亡蛋白质 抑制凋亡调节蛋白的细胞毒作用 抑制凋亡蛋白酶的激活 维持细胞钙稳态 P53基因 wtP53 ——修复受损的DNA，如修复失败则诱导细胞凋亡 突变的P53 失活的P53 丧失监视DNA损伤的功能 射线，毒素 P53蛋白 + 细胞凋亡 基因卫士 促进凋亡基因 ① 转录调节及抑制细胞生长的作用： P53蛋白促进p21基因表达产生一种分子量为21kD的蛋白质p21，诱导细胞生长停滞于G1期。 ② 抑制DNA复制： P53蛋白可通过抑制解链酶的活性，以抑制DNA复制。 ③ 参与程序性细胞凋亡： P53 蛋白使损伤细胞停留在G1期，以便使DNA损伤修复后再进入细胞周期。若损伤不能修复，则启动细胞进入程序性凋亡（细胞自杀）。 apoptosis 双向调控基因 凋亡的调控 C-myc是一种癌基因，是调控细胞周期的主要基因。编码的蛋白是DNA结合蛋白，调控基因转录，在生长因子充足时主要激活介导细胞增殖的基因；反之激活凋亡基因。 C-myc apoptosis 概述 凋亡过程与调控 发生机制（第三节）了解 凋亡与疾病 凋亡在疾病防治中的意义 ㈠氧化损伤 1.氧化应激（oxidative stress） ------指机体活性氧产生过多或抗氧化能力下降，活性氧的清除不足，导致活性氧在体内积聚并引起氧化损伤的病理过程。 氧化损伤的后果之一就是诱导凋亡。 2.氧化应激引起细胞凋亡的可能机制： ①DNA受损激活P53基因 ②生物膜损伤,膜通透性↑ Ca内流↑ DNase ↑ ㈡ 钙稳态失衡 凋亡发生时胞浆中Ca2＋ ↑，并激活凋亡过程中的关键酶类，其诱导细胞凋亡的机制为： ①激活Ca2＋ /Mg2＋ 依赖的DNase ②激活谷氨酰胺转移酶（GTase），促进凋亡细 胞中蛋白广泛交联，有利于凋亡小体的形成 ③激活Ca2＋ 敏感的蛋白酶 核骨架蛋白酶 ④激活核转录因子，加速促凋亡基因的转录 apoptosis 发生机制Ⅰ 凋亡诱导因素 线粒体跨膜电位↓ 线粒体PTP开放 Cyt.C,Apaf,等释放 AIF 潜在Dnase 活化Dnase 激活Caspases 细胞凋亡 线粒体损伤 ㈢ 线粒体损伤 目前证据显示，线粒体的功能改变在细胞凋亡的发生中起重要作用 能量合成水平↓ apoptosis 细胞凋亡与疾病的关系—— 该“死”的细胞不死，不该“死”的细胞却死了，也就是说无论凋亡过度或凋亡不足都可以导致疾病的发生。 细胞凋亡不足：肿瘤，自身免疫病， 细胞凋亡过度：神经元退行性疾病， 不足与过度并存：动脉粥样硬化 第四节 凋亡与疾病 一、细胞凋亡与肿瘤 1．细胞凋亡与肿瘤发生和发展的关系 现在认为肿瘤不但是细胞增殖和细胞分化异常的疾病，同时也是细胞凋亡异常的疾病。 一旦细胞凋亡受阻，打破增殖和凋亡的平衡调节，造成明显的生长优势，就为肿瘤发生奠定基础。 例如在实验性肝癌发病的三个时期中，即始动、促发和进展期都涉及细胞凋亡的异常。在肝癌的促发期，癌前病变肝细胞的克隆性扩增是其增殖加强和凋亡减少的结果，肝癌促发剂可特异抑制癌前病变肝细胞的凋亡。 有人认为肿瘤细胞可能起源于本应该走向凋亡而未能发生凋亡的细胞，其证据是：①“凋亡细胞”的继续生存直接增加了细胞的数目