第十二章细胞信号转导.ppt

人类肿瘤信号通路 mTOR信号－从基础到临床 收集Streptomyces hygroscopicus细菌-放线菌-吸水链霉菌 1964-1965 复活岛 (Rapa Nui Easter Island) 1975 分离 纯化rapamycin Dr. SUREN N. SEHGAL, Distinguished Research Fellow Wyeth-Ayerst Research J Antibiot (Tokyo). 1975 1977 证明 rapamycin的免疫抑制能力 Rapamycin抑制抗体形成 Can J Physiol Pharmacol, 1977 1983 证明 rapamycin的抗肿瘤能力 Rapamycin抑制裸鼠移植瘤 Eur J Cancer clin Oncol, 1983 1991 发现TOR(丝苏氨酸激酶) Science. 1991 Cell. 1993; Michael N. Hall TOR Rapamycin FKBP12 (FK506 binding protein 12, Proline Isomerase) 1994 发现mTOR Nature, 1994; Cell, 1994 Schreiber SL. Solomon H. Snyder 发现mTOR作用模式, 鉴定其下游靶蛋白S6K1与4E-BP1，调节翻译与细胞生长。 1990s mTOR作用机制 EMBO J, 1996; Science, 1997; PNAS, 1998 Sirolimus (Wyeth) 作为免疫抑制剂用于抗器官移植排斥反应 1999 FDA批准rapamycin用于抗肾移植排斥反应 2002 发现mTORC1与mTORC2 Cell, 2002; Cell, 2002; Mol Cell, 2002 David Sabatini 2003 FDA批准药物涂层支架用于anti-restenosis 2003-2004 在线虫、果蝇、酵母中证明TOR促进衰老 Science, 2002; Nature, 2003; Curr Biol, 2004 2005 证明mTORC2作为PDK2磷酸化Akt Science, 2005 2006 rapamycin可延长酵母寿命 Gene Dev, 2006 2007 FDA批准用于治疗肾癌 Temsirolimus (Torisel; Wyeth) approved for the treatment of kidney cancer 2008 开发出第一代mTOR激酶抑制剂(mTORC1/2) 2009 rapamycin可延长小鼠寿命 Nature, 2009 2009-2011 FDA批准用于治疗多种肿瘤(胰腺癌、淋巴瘤、结节硬化症) 1300多项临床研究正在进行或已完成 Everolimus (Afinitor; Novartis) 2010 rapamycin可延长果蝇寿命 Cell Metab, 2010 2012 rapamycin可延长线虫寿命 Cell Metab, 2012 mTOR 氨基酸 IL-2, 胰岛素 ATP 水平 缺氧 磷脂酸 氧水平 营养 能量 生长因子 第二信使 翻译 线粒体/核糖体发生 转录 自噬 蛋白质稳定性 细胞骨架 细胞生长增殖、分化、代谢 mTOR (mammalian Target Of Rapamycin) 哺乳动物雷帕霉素靶蛋白 mTOR信号通路 Nat Rev Drug Discov. 2011 mTOR信号通路 Nat Rev Mol Cell Biol. 2011 小 结 基本概念：信号转导、受体、配 体、蛋白激酶 细胞外信号种类 受体的种类和作用特点 主要的细胞内信使种类 信号转导的特点及已知的主要信号通路 IP3和DAG的作用 四、一氧化氮(NO)以自由基形式参与信号转导 NO合成酶催化NO形成 一氧化氮信号通路与心血管疾病药物 硝酸甘油治疗心血管疾病是通过释放NO 一氧化氮信号通路与心血管疾病药物 ⑦ cGMP活化PKG ⑧ PKG使平滑肌细胞肌球蛋白轻链去磷酸化 ⑨ 平滑肌松驰 cGMP信号的终止：cGMP磷酸二酯酶(PDE枸橼酸西地那非片抑制PDE5) 伊格纳罗