CYP450酶与药物相互作用.PPT

病例：女性患者，72岁，高血压 有5年的原发性高血压病史，服用硝苯地平能很好控制血压。后来患者因出现结核而加用利福平后，血压控制差。合用利福平后，患者的硝苯地平Cmax降低近40%，AUC减少约40%。 分析：利福平通过诱导CYP3A4加快硝苯地平的代谢。利福平对CYP3A4的诱导效应需要经过5-6天的多剂量过程，CYP3A4的诱导效应才可以展现。 肝脏微粒体混合功能氧化酶系统，细胞色素P450氧化酶，简称P450酶 酶蛋白中所含血红素与一氧化碳（CO）的结合体P450-CO在450 nm处有特征性强吸收峰而得名。 Cytochrome P450,CYP P450酶 复合：药物首先与氧化型细胞色素P450 Fe3+结合成复合物。 还原：P450 Fe3+-药物接受还原辅酶Ⅱ提供的电子，由辅酶Ⅱ细胞色素C还原酶传递，还原成P-450 Fe2+药物。 接受一分子氧；P450 Fe2+药物中的低铁血红素能与分子氧结合。 再接受电子还原： O2—P—Fe2+—药物再接受两个电子，由NADPH提供或由还原辅酶Ⅰ供给，NADH-细胞色素b5还原酶传递，激活分子氧成两个离子氧。 氧化：一个离子氧使药物氧化，另一个与氢结合成水。同时，P450- Fe2+失去一个电子，而氧化再生成P450- Fe3+ 。因此可被反复利用用而起催化作用。 族：氨基酸有40%以上的同源性，族用阿拉伯数字，如CYP1、CYP2 亚族：氨基酸顺序有55%以上同源的酶组成，亚族用大写英文字母，如CYP1A、CYP2D 具体的酶，用阿拉伯数字加以区分，如CYP1A2、CYP2D6，基因则用CYP2D6表示 主要位于肝脏 也见于肠道、肾脏和脑内 涉及药物代谢的CYP主要为CYP1、CYP2、CYP3 3个家族中7种重要的亚型：CYP1A2、CYP2A6、 CYP2C9、 CYP2C19、CPY2D6、CYP2E1和CYP3A4 与心血管药物代谢关系密切的有CYP1A2、CYP2C9、 CYP2C19、CPY2D6、和CYP3A4 CYP450 Activity in the Liver Relative Importance ofP450s in Drug Metabolism Relative Quantities of P450s in Liver CYP3A （30%） CYP3A（55%） CYP2D6（20%） CYP2D6（4%） CYP1A2 CYP1A2（13%） CYP2C CYP2C（15%） CYP2E1 CYP2E1 Shimada T et al. J Pharmacol Exp Ther 1994;270(1):414. 酶的底物（Substrates） 抑制剂（inhibitors） 药酶活性减弱，使其他药物或本身代谢减慢,占代谢性相互作用的70% 诱导剂（inducers） 药酶活性增强，使其他药物或本身 代谢加速，占代谢性相互作用的23% 竞争性抑制：通常发生在两种药物都是同一个酶的底物时，会产生底物这间的竞争，抑制彼此的代谢。 机制基础抑制：也叫自杀性抑制，如大环内酯类经CYP3A4代谢，代谢物可与P450分子中血红蛋白的亚铁形成亚硝基烷烃复合物而使酶失活。 非选择性抑制：指药物对多个CYP同工酶都有抑制作用，缺乏选择性。如西咪替丁可同时抑制CYP3A4、CYP2D6、CYP1A2 酶 强抑制剂（AUC升高≥5倍） 中抑制剂（2倍≤AUC升高≤5倍） 弱抑制剂(1.25≤AUC升高≤2倍) 1A2 氟伏沙明 环丙沙星、美西律、普罗帕酮、齐留通 阿昔洛韦、西咪替丁、法莫替丁、诺氟沙星、维拉帕米 2C9 胺碘酮、氟康唑 2C19 奥美拉唑 2D6 帕罗西汀、氟西汀、奎尼丁 度洛西汀、特比萘芬 胺碘酮、舍曲林 3A4 阿他那韦、泰利霉素、克拉霉素、伊曲康唑、酮康唑、茚地那韦、那非那韦、利托那韦、沙奎那韦、萘法唑酮 地尔硫卓、红霉素、氟康唑、维拉帕米、葡萄柚汁 西咪替丁 常见P450酶抑制强度分级 m Company Logo 表2 常见药酶诱导剂 诱导剂 酶　　　　　　 巴比妥类 CYP2A6 CYP2C9　　　　　　　 利福平 CYP2C9 CYP2C19 CYP3A4　　　　　　　 苯妥英 CYP3A4　　　　　　　　 常见P450诱导剂 由于P450酶具有遗传多态性，使药物代谢存在着种族和个体差异。主要表现在CYP2C19和2D6两个亚型。 P450酶遗传多态性 超强代谢型(ultra-rapid metabolizer,UM) 快代谢型（extensive metabolizer,EM ） 中间代谢型( intermediate metabolizer,IM) 慢