血管紧张素转化酶抑制剂与血管紧张素II受体拮抗剂.PPT

血压 高血压是最常见的心血管疾病，是严重危害人类健康的主要疾病之一。 高血压：增加心脏和血管的负荷，心脏必须加强收缩才能完成射血任务，严重时可引起心室扩大，心输出量减少，使循环功能发生障碍；血压过高还可导致血管破裂，严重时要影响生命。 血压：动脉压、毛细血管压和静脉压。 动脉压一般简称血压，血管内的血液对血管壁的侧压；它在循环中占有重要地位，能促使血液克服阻力，向前流动。 在心动周期中：心室收缩，动脉血压升高，最高值称为收缩压 心室舒张，血压下降，最低值称为舒张压。 类别 收缩压（mmHg) 舒张压（mmHg) 正常血压 120 80 正常高值 120-139 80-89 高血压 140 90 1级高血压（轻） 140-159 90-99 2级高血压（中） 160-179 100-109 3级高血压（重） 180 110 单纯收缩期高血压 140 90 发病原因 原发性高血压(90%)——血压调节功能失调 继发性高血压(10%)——某些疾病所致的一种表现 血压升高 肝脏分泌 453个氨基酸 十肽 八肽 促进AngⅠ酶解为AngⅡ 促进缓激肽降解 卡托普利（captopril） 开博通、巯甲丙脯酸 血管紧张素转化酶抑制剂 结构特点：L-脯氨酸衍生物 两个手性碳（S，S） 第一课件网 ( ) 卡托普利的发现 1971年从巴西毒蛇的蛇毒 分离纯化出九肽替普罗肽, (Teprotide， SQ 20881 ) 谷-色-脯-精-脯-谷-亮--脯-脯 可抑制ACE 替普罗肽 口服无效 有抑酶活性的多肽类似物中C末端的二肽结构具有以下特点： 谷-色-脯-精-脯-谷-亮--脯-脯（替普罗肽） 亮-脯-脯 色-丙-脯 苯丙-丙-脯 …… 受羧肽酶抑制剂研究启发(1973底，发表羧肽酶抑制剂研究结果：活性中心含有Zn2+，附近有一正电荷) 合成双电荷酶抑制剂 琥珀酰脯氨酸 对ACE有特异性抑制作用作用很弱 合成了琥珀酰脯氨酸系列衍生物以研究其构效关系 结果：高抑酶活性的都是模拟C末端二肽结构 D-甲基琥珀酰脯氨酸活性增强了15-20倍 进一步结构改造--巯基的引入 推断该酶有Zn2+ 用对Zn2+亲和力更大的-SH取代-COOH 巯基烷酰基脯氨酸抑酶活性增大1000倍，可口服 D-3-巯基-2-甲基丙酰-L-脯氨酸（卡托普利） 活性超过替普罗肽 Captopril与ACE相互作用 酰胺的羰基则可和受体形成氢键 羧基阴离子对结合酶起重要作用 吡咯环与S2′结合 2-甲基丙酰基与S1′结合。 巯基与Zn2+结合 Captopril理化性质 为手性药物，有旋光性。 具有酸性。 羧酸 巯基 结晶固体化学稳定性高 水溶液则发生氧化反应,通过巯基双分子键合成为二硫化物 ---氧化受pH值、金属离子、本身浓度的影响 在强烈条件下，酰胺也可水解 体内代谢特点 口服后约50％以原型药经肾排出 代谢失活 －脱甲基、脱羧 －巯基氧化为二硫化物 在肾、肺血管等部位抑制局部ACE，这可解释肾、肺中的ACE受卡托普利抑制时间远比血浆中长的现象，也可解释其降压时间远较其血浆半衰期长的原因 合成 血管紧张素转化酶抑制剂——卡托普利 R,S乙酰卡托普利 2-甲基-3-乙酰巯基丙酸 构效关系 锌结合基团 酯化以降低不良反应 也可用羧基替代 引入双键，成平面环，保持活性 引入亲脂性基团，延长作用时间 酯基、酮基、酰氨基，活性有所减弱 酯化：脂溶性增加，不良反应降低，作用