药物毒理学课程笔记.doc

PAGE PAGE 8 药物毒理学课程笔记 第一节 概 论 药物毒理学是毒理学的一门分支学科,毒理学还包括环境毒理学、工业毒理学、临床等。 世界卫生组织于上世纪七十年代指出，全球死亡患者中有三分之一并不是死于自然疾病本身，而是死于不合理用药。从此，药害的严重性与普遍性开始公开于全世界人民的面前。仅从1922年至1979年，国外报道的重大药害事件就有20起左右，累计死亡万余人，伤残数万人。下面对上世纪发生的典型药害事件做一简述。 反应停事件 　　反应停（沙利度胺）最早于1956年在原西德上市，主要治疗妊娠呕吐反应，期临床疗效明显，因此迅速流行于欧洲、亚洲（以日本为主）、北美、拉丁美洲的17个国家，美国由于种种原因并未批准该药在美国上市，只有少数患者从国外自己购买了少量药品。到1960年左右，上述国家突然发现许多新生儿的上肢、下肢特别短小，甚至没有臂部和腿部，手脚支接连在身体上，其形状酷似“海豹”部分新生儿还伴有心脏和消化道畸形、多发性神经炎等。大量的流行病学调查和大量的动物实验证明这种“海豹肢畸形”是由于患儿的母亲在妊娠期间服用沙利度胺所引起。“海豹肢畸形”患儿在日本大约有1000名，在西德大约有8000名！全世界超过1万人！这就是著名的“沙利度胺不良反应事件”。 己烯雌酚与少女阴道癌 少女患阴道癌的发病率非常低，但在1966～1969年间，美国波士顿市妇产医院的医生们竟然发现了8例少女患有阴道癌，其比例远远超过了自然发病率。随后进行的流行病学调查研究发现，这些病例的发生与其母亲在孕期服用己烯雌酚有密切的关系。 磺胺酏引起严重的肾脏损害 　　1937年，美国一家公司的主任药师瓦特金斯(HaroldWotkins)为使小儿服用方便，用二甘醇代替酒精做溶媒，配制色、香、味俱全的口服液体制剂，称为磺胺酏剂，未做动物实验，在美国田纳西州的马森吉尔药厂投产后，全部进入市场，用于治疗感染性疾病。当时的美国法律是许可新药未经临床实验便进入市场的。到这一年的9～10月间，美国南方一些地方开始发现患肾功能衰竭的病人大量增加，共发现358名病人，死亡107人(其中大多数为儿童)，成为上世纪影响最大的药害事件之一。 PPA 盐酸苯丙醇胺（phenylpropanolamine）的英文缩写，一种拟交感神经药物，主要以引发去甲肾上腺素释放起作用，对交感神经受体也有直接的促进作用。最常被用作鼻血管收缩剂和食欲抑制剂。在治疗感冒、咳嗽疾病的非处方类药品的成分中最为常见。有些减肥药品中也含有PPA，而PPA更是美国批准的惟一一种非处方类减肥药。一般情况下，含有ＰＰＡ成分的药物不会引起严重不良反应，但如果服用量过大，或者服用者患有高血压、冠心病或有过中风病史，即使ＰＰＡ含量不多的药物，也有可能导致人体全身血管痉挛、冠状动脉缺血、脑血流受阻，并引起血压过高或缺血性脑中风等危险后果。这就是说，感冒药和减肥药中的ＰＰＡ和脑中风有关。 药物毒理学（drug toxicology）名解 是研究药物在一定条件下对生物体的损害作用，并对药物毒性作用进行定性、定量评价以及对靶器官毒性作用机理研究的一门科学。 药物毒理学与药理学的区别：简单的说药物毒理学是研究药物的毒性，探讨药物对人的危害及防止发生危害的安全剂量；而药理学是研究药物的治疗作用，及其有效剂量，从而发挥其在预防、治疗或诊断疾病中的效能。 药物毒理学研究内容 1、药物对靶器官毒性作用机理的研究:包括药物对肝、肾、神经、内分泌、呼吸系统等的毒性作用。 2、对药物进行一般毒性试验的研究:急性毒性、长期毒性、局部毒性试验等。 3、对药物进行特殊毒性试验的研究:生殖毒性试验（一般生殖试验、致畸试验、围产期试验）、致突变试验、致癌试验、药物依赖性试验。 药物毒理学研究目的简答 1、了解药物的毒性反应　药物是用于防病治病，但它有很强的两重性，即药物一方面可以给人们带来福音，造福于人类。另一方面，或多或少地会对用药的人产生一定的有害作用（harmful-effect）这种有害作用有赖于药物毒理学工作者加以分析阐述。 2、确定药物毒作用的靶组织或靶器官（target organ）进而确定药物毒性作用的机制，毒性机制的研究是药物毒理学研究的一个中心环节，它即对已发现的毒性作用的性质加以认识，为临床上的安全用药提供一定的安全保证。 3、确定毒性作用的剂量范围　换言之就是确定治疗的安全剂量。学习毒理学的人都应牢记16世纪瑞士毒理学家Paracelsus(约1493－1541)的那句明言：“What is there that is not poison?” All things are poison and nothing is without poison, solely the dose determines that is