药物工艺路线的设计和选择课件.ppt

外消旋混合物是(+)-型晶体和(-)-型晶体的混合物。典型离子为（±)酒石酸铵钠盐 0 100％ 50 （＋） 100 50 0％ （－） 熔 点 0 100％ 50 （＋） 100 50 0％ （－） 溶 解 度 图2－2 外消旋混合物的熔点和溶解度示意图 5.2 外消旋化合物 (racemiccompound) 两种对映异构体以等量的形式共同存在于晶格中，形成均一的结晶。产生的主要原因是由于两个不同构型对映异构分子之间的亲和力大于同构型分子之间的亲和力，结晶时两个不同构型对映异构分子等量析出，共存于同一晶格中。由于分子间的相互作用增强，其熔点常比纯的对映体高，有尖锐的熔点。外消旋化合物的其他物理性质也与组成它的纯对映体的物理性质不同，其熔点处于熔点曲线的最高点，当向外消旋化合物中加入一些纯的对映体时，会引起熔点的下降。其固态的红外光谱也显示差异。 当一个对映体的分子对其相反的对映体的分子比对其相同种类分子具有较大的亲和力时，相反的对映体即将在晶体的晶胞中配对，而形成在计量学意义上的真正的化合物。 0 100％ 50 （＋） 100 50 0％ （－） 熔 点 0 100％ 50 （＋） 100 50 0％ （－） 溶 解 度 图2－3 外消旋化合物的熔点和溶解度示意图 5.3 外消旋固体溶液（假外消旋体） 假外消旋体(pseudoracemate)) 是外消旋化合物的一种特殊情况，在假消旋体中两种对映异构体以非等量的形式存在晶格中，形成的是一种固体溶液，也称为外消旋固体溶液。产生的主要原因是由于同构型分子之间与相反构型分子之间的亲和力差别不大，结晶时两种构型的分子以任意比例相互混杂析出。其熔点曲线是凸形或凹形的，理想的情况下是一条直线。假外消旋体的物理性质与纯对映异构体基本相同。但在实际应用过程中，假外消旋体的情况是比较少见的。 区分外消旋化合物、外消旋混合物和假外消旋体的常用方法有： ①红外光谱法(IR)； ②粉末X射线衍射法(XRD)； ③差热分析法(DSC)。 由于外消旋化合物是两种对映异构体以等量的形式共同存在晶格中，因此其红外光谱、XRD谱、DSC谱与纯对映异构体相比都有较大的差别；而外消旋混合物的晶格中只含有一个构型的分子，其红外光谱、 晶格中只含有一个构型的分子，其红外光谱、XRD谱、DSC谱与纯对映异构体无显著差异。 利用溶解度曲线和熔点也可以区分外消旋化合、外消旋混合物和假外消旋体。当将外消旋体和任一纯对映异构体混合时，由于外消旋混合物具有混合物的性质，混合后的熔点会升高；而外消旋化合物混合后的熔点会降低；假外消旋体的混合熔点则没有显著变化。这是由于外消旋混合物具有混合物的特点，而假外消旋体属于外消旋固体溶液的缘故。 Corey课题组全合成的其它活性物： Strategic bond disconnections and retro-synthetic analysis of cephalosporin C 4.模拟类推法 对化学结构复杂的药物即合成路线不明显的各种化学结构只好揣测。通过文献调研，改进他人尚不完善的概念来进行药物工艺路线设计。可模拟类似化合物的合成方法。故也称文献归纳法。 与类型反应法相比，尽管两者都是参考已有的方法完成反应，但本法注重宏观的合成过程，而前者注重单步的反应过程。 如祛痰药杜鹃素（Farreol）和紫花杜鹃素（Mateucinol）都属于二氢黄酮类化合物。 因此，可模拟二氢黄酮的合成方法进行合成路线设计。 模拟二氢黄酮合成途径进行的合成设计： 查耳酮 黄连素(Berberine)的全合成是应用模拟类推法的另一典型实例。黄连素的化学结构为： 从合成化学观点来看，这条线路是合理的。但是由于步骤较长、收率较低、且使用昂贵试剂，实用意义不大。鉴于结构上的相似性，有人参考巴马汀(Palmatine)和镇痛药延胡索乙素 (四氢巴马汀硫酸盐，TetrohydropalmatineSulfate)的合成方法，设计了更为实用的合成路线。 它们都具有母核二苯并[a,g]喹啉，含有4H异喹啉环的特点。 1969年Muller等发表了巴马汀的合成法。 参照上述巴马汀的合成，设计了从胡椒乙胺与邻甲氧基香兰醛出发合成盐酸黄连素的工艺路线，综合评价符合工业化要求。 在应用模拟类推法设计药物工艺路线时，还必需和已有的方法对比,并注意对比类似化学结构、化学活性的差异。模拟类推法要点在于类比和对有关化学反应的了解。不可“望文生义”。如诺氟沙星（氟哌酸，Norfloxacin)和环丙沙星（Ciprofloxacin)的合成工艺路线比较。 诺氟沙星的合成： 西他沙星（Sitafloxacin）的合成 近年来工艺路线有较大改进，由2－氯－4－氨基－5－氟苯甲酸乙酯