角质形成细胞中的信号转导.doc

角 质 形 成 细 胞 中 的 信 角 质 形 成 细 胞 中 的 信 号 转 导 中 国 医 学 科 学 院 周小勇 编译 郑家润 审校 皮肤病研究所 中国协和医科大学 摘要 角质形成细胞是使皮肤保持稳态和参与皮肤病理生理过程的主要细胞 。其增殖和分化受许 多生物因子控制 ,对胞外信号反应的主要机制 ———蛋白磷酸化理论也在不断发展 。就角质形成细胞信 号转导的特点作一概述 。 关键词 角质形成细胞 信号传导 丝氨酸 、苏氨酸和酪氨酸残基的共价蛋白 磷酸化是调节许多细胞活动的主要机制 。蛋白 磷酸化可能有两个方面的功能 : ①细胞对胞外 信号反应的主要机制 , ②在细胞周期中 ,对于某 些事件如 : DNA 合成 、有丝分裂等的发生起定 时作用 。蛋白磷酸化由蛋白激酶催化 , 蛋白磷 酸酶则逆转这一过程 。 蛋白酪氨酸激酶 蛋白酪氨酸激酶与细胞生长 、增殖和分化 关系密切 。角质形成细胞 ( KC) 中各种生长因 子受体和胞浆蛋白包括表皮生长因子 ( EGF) 和 胰岛素样生长因子 - Ⅰ受体 、src 家族蛋白 、粘 着斑激 酶 ( FA K) 等 都 显 示 蛋 白 酪 氨 酸 激 酶 活 性 。蛋白酪氨酸磷酸化和脱磷酸化活性在皮肤 恶性和非恶性增殖中起重要作用 。表皮生长因 子受体 ( EGFR) 及其配体转化生长因子α 表达 水平增高 的 银 屑 病 表 皮 中 酪 氨 酸 激 酶 活 性 升 高 , 这是银屑病角质形成细胞病理性增殖的一 个原因 。酪氨酸激酶抑制剂家族在体外通过阻 断 EGFR 激 酶 而 抑 制 银 屑 病 角 质 形 成 细 胞 生 长 。鳞状细胞癌之酪氨酸磷酸化程度较对照角 质形成细胞升高 2～10 倍不等 。鼠角质形成细 胞分化 需 要 早 期 、特 异 性 酪 氨 酸 磷 酸 化 诱 导 。 Ca 6 和 12- O - 十四烷酰佛波醇 - 13 - 乙酯 ( TPA) 诱导角质形成细胞分化与酪氨酸激酶活性和酪 氨酸蛋白磷酸化诱导有关 。其他因素如缓激肽 或 UVB 也能刺激多种细胞蛋白如 : 粘着斑蛋白 (桩蛋白和 p 125FA K) ,以及 EGFR 酪氨酸磷酸 化 。 蛋白丝氨酸Π苏氨酸激酶 蛋白的丝氨酸和苏氨酸残基磷酸化是引起 蛋白生物功能改变的翻译后修饰中最常见的形 式之一 。 蛋白激酶 A ( P KA) : 表皮中 P KA 生理意义 不清 。环腺苷单磷酸 ( cAMP) 对表皮细胞增殖 和分化有影响 。肾上腺素能受体激活剂 ( 异丙 肾上 腺 素 ) 通 过 其 受 体 激 活 Gs 蛋 白 , 生 成 cAMP ,增加套膜蛋白 (involucin) 、角蛋白 K1 和 K10 及转谷氨酰胺酶等终末分化蛋白表达 。降 解 cAMP 的 磷 酸 二 酯 酶 的 细 胞 活 性 对 调 节 cAMP 的水平是至关重要的 。鉴于 cAMP 在银 屑病中含量变化各家报道不一 , P KA 活性在银 屑病和正常表皮之间无差异 , 因此 cAMP 在角 质形成细胞中的生理功能还不能确定 。 蛋白激酶 C ( P KC) : P KC 是一种由 Ca 6 激 活的磷脂依赖性丝氨酸Π苏氨酸激酶 ,与信号转 导有紧密联系 。此酶对以下过程的重要性已经 明确 :各种各样内 、外分泌腺和神经组织细胞成 分的释放和胞吐 ,离子通道的传导性和各种受 体间的信号交流等多种膜功能的调节 ,细胞增 殖和分化 。P KC 似乎有双重功能 , 既促进正反 应 ,也提供负反馈来控制细胞信号加工的多个 步骤 。人角质形成细胞和成纤维细胞表达 P KC 本文所用缩写 : KC : 角质形成细胞 , EGF : 表皮生长因子 , FA K : 粘着斑激 酶 , EGFR : 表 皮 生 长 因 子 受 体 , P KA : 蛋 白 激 酶 A , cAMP :环腺苷单磷酸 ,P KC :蛋白激酶 C ,MAP K : 丝裂原活化的 蛋白激酶 ,CK :酪蛋白激酶 , PLA2 : 磷脂酶 A2 , PLC : 磷脂酶 C , PLD :磷脂酶 D -α、- δ、- ε 和 - -α、- δ、- ε 和 - ζ mRNA 及 蛋 白 , 而 P KC -η (L ) 仅曾在角质形成细胞中发现 。在以上两类 细胞中均未发现 P KC -βⅠ、βⅡ、γ 和θ。 P KC 在 角 质 形 成 细 胞 中 的 抗 增 殖 特 性 : P KC 选择性抑制剂 GF 109203 X 对 P KC 的抑 制有利于角质形成细胞的增殖 , P KC 对角质形 成细胞的生长起负调节作用 。分化中的角质形 成细 胞 增 殖 能 力 的 丧 失 至 少 应 部 分 归 因 于 P KC 。抑制或下调 P KC 可