精准治疗时代下的临床研究与临床---机会与挑战-----2016-浙江会议-0510.ppt

* 肿瘤组织是EGFR突变检测的最适标本。肿瘤组织标本包括冰冻组织和固定包埋组织。冰冻组织中，外科手术标本是最好标本，可得高质量肿瘤DNA；支气管镜、穿刺活检检测标本的量少，但肿瘤DNA质量仍好。固定包埋组织方面，外科手术标本可得足量肿瘤DNA，但DNA片段化；支气管镜、穿刺活检测标本可得肿瘤DNA量少且片段化。细胞学标本中，胸水、肺泡冲洗液和痰液标本的肿瘤细胞含量不确定，通常很少。血液标本中，血清、血浆标本含肿瘤DNA，但含量不稳定，DNA片段化；循环血肿瘤细胞可得较高质量肿瘤DNA，但量很少。 3D Medicines Diagnostics and Drug Development 精准治疗时代下的临床研究与治疗 ------机会与挑战 思路迪精准医药 熊磊 什么是精准医疗？ ISEL Trial 0709 Lancet 2005; 366: 1527–37 Median survival 5·6m for gefitinib and 5·1m for placebo 6·3 months vs 5·4 months IPASS EGFR 变异或者更加获益 TKI的靶向突变获益人群 开启了早期的精准治疗 EGFR 突变：常见变异和罕见变异 Nature reviews. Cancer (2007) 7, 169-181. JAMA. 2014 May 21;311(19):1998-2006. Nat Genet. 2015 May;47(5):505-11. TCGA EGFR L858R和Exon19缺失突变：占据85%的变异形式 EGFR其它突变位点和突变形式：占据15% Lancet Oncology, 2015 EGFR 20外显子的少见突变对二代TKI敏感 EGFR扩增：未纳入研究 其它罕见变异形式未检测到 为什么肿瘤治疗会出现如此大的差异性？ PNAS, Vol 105, pp4283–4288 肿瘤是一个基因突变长期积累发展的过程，需要20-30年 肺腺癌基因组变异：没有一个变异相同的患者 肿瘤动态变异带来巨大的个体化差异 肿瘤精准医疗进入以患者为中心的全程管理的时代 管理疾病 疾病的发生发展和治疗过程中呈现出的异质性 管理患者 个体遗传的异质性导致发生、疗效和副反应不同 管理信息 从医生的角度看 整合信息，精准治疗 临床信息学 临床肿瘤 基因组和生物信息 病理 伦理 NGS带来了全面肿瘤精准医疗的机会与挑战 驱动基因变异的复杂性 基因组变异解读的复杂性 基因组变异的多维度 NGS带来了全面肿瘤精准医疗的机会与挑战 基因 融合 拷贝数 变化 点突变 插入/ 缺失 重排 重排 （BRCA1/2） 缺失和插入 （EGFR in/del（一代TKI耐药突变） 基因融合也类似于点突变，在不同位置， 联合不同基因发生融合 （EML4-ALK VS XXX-ALK） 基因拷贝数变异在过去被忽视 （HER2 Amp VS EGFR Amp） 少数基因存在热点突变，但多数基因 突变广泛存在（EGFR VS BRCA……） 肿瘤基因组复杂的变异（形式、位点、多基因） 2014， ASCO 超深度测序使得雨伞试验人群覆盖率大大提升 使用NGS在肿瘤精准治疗中的常见问题 Considered Multiple NGS Applications 问题1：选择测多少基因？多少位点？ 选择覆盖部分药物/预后相关基因Panel还是全基因组测序？ 选择热点突变的Panel还是全长测序Panel？ 基于基因组数据指导的标志物分类 肺癌中ERBB２（HER２）点突变的临床治疗证据 HER2突变在肺癌的发生概率是1.7%。 HER2突变的肺癌患者对抗 HER2 突变治疗（曲妥珠单抗或阿法替尼），ORR为 50%（11/22)，DCR为 82%，mPFS为 5.1 个月，mOS为 22.9 个月。 J Clin Oncol. 2013 Jun 1;31(16):1997-2003. 多个位点突变均引起MET第14外显子跳跃 28 of 933 nonsquamous NSCLCs (3.0%) J Clin Oncol. 2016 Jan 4. pii: JCO634600. Confidential Confidential Confidential Confidential * 肿瘤组织是EGFR突变检测的最适标本。肿瘤组织标本包括冰冻组织和固定包埋组织。冰冻组织中，外科手术标本是最好标本，可得高质量肿瘤DNA；支气管镜、穿刺活检检测标本的量少，但肿瘤DNA质量仍好。固定包埋组织方面，外科手术标本可得足量肿瘤DNA，但DNA片段化；支气管镜、穿刺活检测标本可得肿瘤DNA量少且片段化。细胞学