经皮给药新剂型与新技术 .PPT

剂型 不同的经皮给药制剂释药特性的不同，影响药物的经皮吸收速率 制剂中药物释放快，有利于药物的经皮扩散。 凝胶剂、乳剂型软膏的药物释放快，骨架型贴片的药物释放慢 处方组成影响药物经皮吸收性能：基质、吸收促进剂、药物浓度、溶解或分散药物的介质 影响药物经皮吸收的因素 3.促进药物经皮吸收的方法 化学方法 药剂学方法 物理促渗透技术 3.1化学方法 药物理化性质的改造：对药物进行化学结构改造以改变其脂水分配系数来促进药物的透皮吸收。 3.2药剂学方法 经皮吸收促进剂 是指能可逆地改变皮肤角质层的屏障结构，又不损伤任何活性细胞的物质。 特性 具有化学惰性、稳定性、无药理活性 可可逆地改变皮肤特性，起效快 与药物和基质无配伍禁忌 无毒、无刺激性，无变态反应性 无色、无味、无嗅、价廉 在皮肤上易于铺展，无不适感，与皮肤有良好相容性 吸收促进剂吸收促进作用机理 影响药物经皮扩散 影响药物在角质层中的分配 破坏高度有序排列的角质层结构、增加角质细胞间脂质的流动性 与细胞间蛋白质作用提高皮肤角质层的渗透性 增加药物、共渗透促进剂、潜溶剂从给药系统的基质中分配进入角质层 在一定载体、较高浓度下，腐蚀性成分能破坏角质层 影响药物与蛋白质结合 改变药物在角质层成分和扩散途中脂质之间的分配 吸收促进剂的类型 有机溶剂类：乙醇、丙二醇、乙酸乙酯、二甲基甲酰胺 有机酸、脂肪醇类：油酸、亚油酸、月桂酸 氮酮及其类似物 表面活性剂：阳离子型、阴离子型、非离子型、磷脂 角质保湿剂与软化剂：尿素、水杨酸、吡咯酮 萜烯与植物挥发油 3.3物理（物理化学）方法 应用物理或物理化学方法来改变角质层的结构以增加药物渗透性 离子导入法、电致孔法、超声波导入、压力波以及微针阵列等 离子导入法 借助适当电流驱动，使药物分子或离子透过皮肤的方法，也称离子电渗透（iontophoresis） 适用药物 分子量大、带电荷、具有较大水溶性的药物：肽类、蛋白质、无机离子、有机离子及某些中性分子 离子导入法 特点 可按照需要的治疗浓度将药物按程序递送进入体内，以避免药物过量或剂量不足 将起主要药理作用的纯药物离子导入，而不是整个化合物 不损伤皮肤，无疼痛或胃肠刺激 起效快，药效强，渗透性比普通经皮被动扩散大几十至上百倍 可适宜于大分子药物如多糖、多肽及蛋白质 离子导入法 促进药物经皮吸收的机制 电场力作用：角质层两侧的电压降 电渗作用：膜两侧液体的定向移动 电流诱导引起皮肤渗透性增加：形成可逆性的孔道 离子导入法 药物经皮离子导入的影响因素 电学因素：电流强度、作用时间、类型（恒定直流脉冲直流） 药物因素：解离状态、分子大小、脂溶性、荷电量、离子迁移率、溶解度、浓度 离子导入系统组成：供应室、接收室溶液的组成（竞争性离子）、pH值，缓冲液中药物浓度 应用实例 多肽、蛋白质类药物：胰岛素、促甲状腺激素释放激素、促黄体生成素释放激素 Vyteris 公司的离子导入给药装置：剂量控制器、结合元件、贴片 ALZA公司的E-Trans药物递送装置：微电子线路与透皮贴片结合 电致孔法 采用瞬时（ms/μs）高电压脉冲使细胞膜等脂质双分子层形成暂时可逆的亲水性孔道从而增强细胞及组织膜的渗透性以利于经皮给药的一种方法。 适用药物 传统被动扩散和离子导入法无法实现经皮递送的药物 电致孔法 特点 瞬时高电压脉冲，对皮肤无损伤，形成的孔道是暂时、可逆的 起效快，可显著减小药物经皮转运的滞后时间 与离子导入法并用，可大大提高离子导入法经皮给药效率 采用脉冲方式给药，立于实现程序化给药 电致孔法 促进药物经皮吸收的机制 亲水性通道的形成 50V(HV)：角质层角化细胞上产生亲水通道 局部转运区/LTR，直径与脉冲电压的持续时间相关 局部逸散区（LDR)，药物以扩散为主 5V（LV)：离子导入，细胞间质、附属器（毛囊、汗腺） 电致孔法 促进药物经皮吸收的机制 电泳、电渗和扩散作用 电泳和扩散时电致孔增渗的主要原因 非荷电分子和弱电性分子药物：扩散为主 强电性分子药物：电泳为主 微弱的电渗作用 电致孔法 影响电致孔渗透促进作用的因素 电学参数、药物理化性质、制剂处方组成 参数 影响因素 影响结果 电学 脉冲电压 + 脉冲数目 + 脉冲长度 + 理化性质 电荷 + 分子量 - 参数 影响因素 影响结果 理化性质 构象 ？ 亲脂性 - 处方因素 竞争离子 - pH + 黏度 - 电致孔法 安全性问题 肌肉收缩增强 电场作用于皮肤，刺激皮下组织神经，刺痛 超声波法 药物分子在超声波作用下，透过皮肤被机体吸收的方法 超声一般频率20kHz，强度0-4W/cm2 促进经皮吸收的机制 空化效应：介质在超声波作用下形成气泡的作用；空化作用造成角质层脂质双分子层结构排列的无序化，同时空化气泡的震动使大量水分穿透进入无序