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存在基因突变,基因测序以寻找靶基因,找到精确的生物标记物,从而针对性使用靶向特异性药物。 精准诊断:易感基因多态性、高分辨核磁共振等技术 基于传统临床研究方法:观察者是否参与分配暴露因素分为试验性研究(随机分配研究和非随机分配研究)和观察性研究(分析性研究和描述性研究) * 以脑血管病为例,有研究者提出从五个方面入手。 基因多态性、基因组学研究:病例-对照研究,目的筛选出与疾病相关的单核苷酸多态性(SNPs) 生物标志物研究:尿钠肽(BNP)、胶质纤维酸性蛋白(GFAP)、S100B、神经特异性烯醇化酶(NSE)、白介素 -6(IL-6)、基质金属蛋白酶 -9(MMP-9)、D- 二聚体(D-dimer)和纤维蛋白原(FIB)等,用于脑卒中的诊断或预后评估。ELISA方法 预测模型研究:分为诊断性和预后性预测模型,常用ROC 曲线下面积进行评价,反映真阳性率和假阴性率之间的关系;常用Hosmer-Lemeshow 拟合优度检验(good of fit test),评价模型预测的事件率与患者实际事件率之间的吻合程度 精准影像学研究:尽可能识别可挽救的缺血半暗带,从而进行干预 生物样本库:收集某种或某类疾病患者的信息、生物样本,也可基于整个人群收集信息及生物样本 。 * 如何识别 * 免疫检查点本是人体免疫系统中起保护作用的分子,起类似刹车的作用,防止 T细胞过度激活导致的炎症损伤等。而肿瘤细胞利用人体免疫系统这一特性,通过过度表达免疫检查点分子,抑制人体免疫系统反应,逃脱人体免疫监视与杀伤,从而促进肿瘤细胞的生长。目前研究和应用最广泛的免疫检查点抑制剂包括TLA-4、PD-1 以及其配体 PD-L1 的抑制剂。免疫检查点抑制剂治疗通过抑制免疫检查点活性,释放肿瘤微环境中的免疫刹车,重新激活 T 细胞对肿瘤的免疫应答效应,从而达到抗肿瘤的作用,这也使其成为对抗肿瘤的新武器。 CTLA-4受体及其抑制剂细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(cytotoxic T-lymphocyte- associ-ated protein 4,CTLA-4 / CD152) ,主要表达在活化的T细胞或自然杀伤(NK)细胞中,是 T细胞上经活化诱导的同源二聚体糖蛋白受体,可以与抗原呈递细胞表面的 B7-1(CD80)/B7-2(CD86)配体发生相互作用。当与 CD80 /CD86 结合后,CTLA-4 可以负向调节 T 细胞的活化,导致 T 细胞应答的下调。因此,阻断 CTLA-4 可以重新激活 T 细胞的免疫反应起到抗肿瘤的作用。目前主要 的 CTLA-4 抑 制 剂 有 Ipilimumab、Tremelimumab等,其中Ipilimumab是最早获得FDA批准并用于临床的免疫检查点抑制剂。 PD-1受体及其抑制剂 程序性死亡受体-1(programmed cell death protein-1,PD-1 /CD279)是一种单体糖蛋白,在 T 细胞、B 细胞、NK 细胞、单核细胞和树突状细胞中都有表达,但主要在肿瘤组织中表达。与其相结合的配体有PD-L1和 PD-L2,而研究显示 PD-1 只有与 PD-L1 结合才会通过 m TOR 以及 PI3K/AKT 通路对 T 细胞产生明显的抑制效应。与 CTLA-4 主要作用于 T 细胞活化的早期过程不同,PD-1 是在 T 细胞进入肿瘤微环境后,在该活化过程的后期减弱 T 细胞的应答。目前,PD-1 抑制剂主要有 Nivolumab、Pembrolizumab、Pidilizumab(CT-011) 等,其中Nivolumab 以其在多种类型肿瘤中显著的临床疗效而成为继 Ipilimumab 后最受瞩目的免疫检查点抑制剂。 * 有趣的是: * 但我觉得精准医疗并不是局限于找到基因突变点,针对突变点寻找药物,而是根据每个病人的不同情况,因人而异地选择用药。针对基因突变点的靶向药物只是其中一个方向,作者太过重视这一方向,而忽略了其他的可能性。 作者太注重狭义的精准医学 2016,9,7 nature * 例如,基因变异编码表皮生长因子,这在2016年186240例无小细胞肺癌中有10%发生。8220例CML(慢性髓细胞白血病)中几乎都携带Philadelphia染色体异位。 2016.11.16 nature * 2016.9.29 新英格兰医学杂志 * 精准医学的研究手段(二)和思考 姓名 班级 * 狭义的精准医学 以 DNA 和人类基因组计划为主线,旨在攻克单基因病,并以百万人的基因组和临床信息的大数据来支撑癌症与其他多基因病研究。 广义的精准医学 整合当前的基础研究、诊断学技术及循证医学知识,并结合患者生活环境和临床数据,对患者进行科学循证的健康咨询、健康教育以及对复杂
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