肾脏中肾素-血管紧张素系统的生理和病理生理作用.doc

肾脏中肾素-血管紧张素系统的生理和病理生理作用 生理科学进展2008年第39卷第1期 肾脏中肾素一血管紧张素系统的生理和 病理生理作用术 贾俊亚丁国华 (武汉大学人民医院.肾内科,武汉430060) 摘要肾脏中肾素.血管紧张素系统(RAS)在肾脏生理功能的调节中有重要作用.近年来,肾脏 RAS的新成分及新作用机制不断被发现.转基因动物研究使肾脏血管紧张素II(AngII)在血压及 水钠平衡调节中的作用进一步阐明;AngII的非血流动力学作用已经确立;血管紧张素转换酶2 (ACE2)及Ang1～7对肾功能的调节作用也已得到认可.肾素/前肾素特异性受体,ACE的信号转 导功能,以及AT1受体的转激活功能等,已成为肾脏生理科学研究的热点.这些研究对于人们认 识肾脏局部RAS功能,探讨延缓慢性肾脏病的进展的治疗策略具有重要意义. 关键词肾脏;肾素一血管紧张素系统;信号转导 中图分类号R334.1;R692 传统观点认为,肾素一血管紧张素系统(RAS)主 要参与心血管功能稳态,电解质平衡,体液平衡等生 理功能的调节.血管紧张素原(AGT)主要由肝脏 合成并释放入血,在血浆肾素作用下酶解为血管紧 张素I(AngI),后者再被血管紧张素转换酶(ACE) 降解为AngII.AngII是RAS主要效应分子,它作 用于靶细胞膜上的AT1受体和AT2受体,发挥多种 生物学效应.目前发现,RAS中还存在多条旁路, 如AngI可被chymase降解为AngII,或被血管紧张 素转换酶2(ACE2)降解为Ang1—9,后者再被ACE 切割为Ang1-7;ACE2也可直接降解AngII,形成 Ang1—7等.本文拟就肾脏RAS的研究进展作一 综述. 一 ,肾脏局部RAS的组成与分布 肾脏中存在多种RAS成分,且各成分均有明确 定位.肾小血管内皮细胞及肾小球内皮细胞表达丰 富的ACE及ACE2(Ye等.2006);肾小球系膜细胞 及足细胞可表达几乎所有的RAS成分(Vidotti等. 2004,Liebau等.2006,Singh等.2005).肾小球球 旁细胞含有丰富的肾素,前肾素,AGT,AngI,AngII (Albinus等.1998);近端小管上皮细胞中含有大量 AGT及肾素(Moe等.1993),ACE,ACE2等酶类及 AngI,AngII,Ang1-7(Li等.2005);集合管上皮细 胞除有丰富ACE,ACE2外,也有较多的肾素表达 (Carrasquero等.2005);肾间质细胞尚可合成肾素, AGT,AngI,AngII(Mezzano等.2003).AngII受 体AT1广泛分布于肾动脉,肾小球入球及出球小动 脉,系膜细胞,足细胞,近端肾小管上皮细胞的腔面 及基底面,升支厚段,致密斑细胞,远端小管,皮质集 合管等部位(Bernard.1997);AT2在胚胎时期的肾 脏中有丰富表达,甚至超过AT1,成年后表达明显下 降,但肾小球足细胞,肾小管上皮细胞仍有较多表达 (Tikellis等.2006). AngII的血浆浓度为70pmol/L左右(Zou等. 1996),而肾脏AngII浓度为110fmol/g左右(Kats 等.2001).微穿刺研究发现,AngII在肾间质中浓 度为3～5nmol/L,在肾小管液中为4～10nmol/L, 在肾小管上皮细胞中浓度更高J.研究发现,肾脏 高浓度的AngII有两种来源:局部合成或直接从循 环中摄取.首先,近端肾小管上皮细胞自身可以合 成AngII,其合成途径包括ACE途径及非ACE途径 (如chymase途径)在糖尿病肾病等慢性肾脏疾病状 态下,经由后者产生的AngII增加(Huang等.2003, McPherson等.2004).AngII合成后,可进入管腔, 肾间质,或滞留在小管细胞内质中.这些AngII还 能刺激近端小管细胞,使AGT合成成倍增加,形成 局部RAS的自身放大作用(Kobori等.2004, 2001).AGT也可被分泌进入管腔,到达远端肾小 管和集合管,在后者合成的肾素和ACE作用下,生 国家自然科学基金资助课题 现工作单位:天津医科大学总医院肾内科 成高浓度的AnsiI(Carrasquero等.2005).其次,近 端小管细胞可直接从循环中摄取AnsiI,这种作用称 为内化(internalization).Villalobos等(2005)发现, 近端小管细胞可通过AT1受体和megalin,cubilin等 分子介导循环中AngII的内化. 二,肾脏局部RAS的生理作用 (一)AngIIAngII是RAS的主要效应分子,它 在管球反馈,肾小管对水钠的重吸收,系统血压的维 持及肾脏发育中占有重要地位. 在管球反馈中,致密斑细胞感受到小管液中