第5章细菌的耐药性.PPT

细菌 耐药 性的 生化 机制 改变药物作用靶位 （细菌改变胞膜通透性或药物靶点结构） 改变细菌胞壁的通透性 （如形成生物被膜产生渗透障碍或改便通透性） 主动外排机制与细菌分泌系统结构与功能的改变 （如外膜上的药物主动外排系统与细菌的多重耐药性相关） 产生钝化酶 β内酰胺酶（如对青霉素类、头孢霉素类耐药） 氨基糖苷类钝化酶（如对链、卡那、庆大霉素耐药） 氯霉素乙酰转化酶（如对氯霉素、甲砜霉素耐药） 甲基化酶（如对磺胺类药物耐药） 红霉素酯化酶 图5-1 细菌耐药性的生化机制示意图 药物活化 药物靶位 药物 进入 药物钝化 药物去毒发挥作用 药物外排 药物进 入障碍 药物效应 药物靶位结 构功能改变 细菌的分泌系统 药物外排 药物代谢 失活 药物 活化 （1）钝化酶的产生 钝化酶(modified enzyme)指一类由耐药菌株产生、具有破坏或灭活抗菌药物活性的某种酶，它通过水解或修饰作用破坏抗生素的结构使其失去活性,如分解青霉素的酶或改变氨基糖苷类抗生素结构的酶。 重要的钝化酶有以下几种： β内酰胺酶 氨基糖苷类钝化酶 氯霉素乙酰基转移酶 红霉素酯化酶 甲基化酶 1）β内酰胺酶 对青霉素类和头孢菌素类耐药的菌株可产生β-内酰胺酶,该酶能特异性的使酰胺键断裂，打开药物分子结构中的β-内酰胺环，使其完全失去抗菌活性，故称灭活酶 。β-内酰胺酶可由细菌染色体、质粒或转座子编码，分布广泛。 2）氨基糖苷类钝化酶 细菌能产生30多种氨基糖苷类钝化酶，并均由质粒介导。 这些酶类分别通过羟基磷酸化、氨基乙酰化或羧基腺苷酰化作用，使药物的分子结构发生改变，不易与细菌核糖体30S亚基结合，失去抗菌作用。 由于氨基糖苷类抗生素结构相似，故常出现明显的交叉耐药现象。 3）氯霉素乙酰转移酶(CAT) 由细菌质粒或染色体基因编码，能在大肠杆菌中稳定表达 作用机制：将氯霉素乙酰化，使其不能与细菌 50S核糖体亚基结合而失去抗菌活性。 * * 医学微生物学 细菌的耐药性 （一）教学目的 掌握细菌的耐药性及产生机制。 熟悉细菌耐药性的控制策略。 了解抗菌药物的种类及其作用机制 （二）重点和难点 细菌耐药性的概念和种类 耐药机制。 本章重点与难点 第一节 抗菌药物的种类及其作用机制 第二节 细菌的耐药机制 第三节 细菌耐药性的防治 讲课内容 第一节 抗菌药物的种类及其作用机制 概 念 抗菌药物 (antibacterial agents) 抗菌药物指具有杀菌和抑菌活性、用于预防和治疗细菌性感染的药物。包括抗生素和化学合成的药物。 抗生素 (antibiotics) 指对特异微生物有杀灭和抑制作用的微生物产物，分子量较低，低浓度时就能发挥其生物活性，有天然和人工半合成两类。 （一）抗菌药物的种类 抗菌药物的种类多，分类方法也多 包括： 按化学结构和性质分类（表5-1）， 按抗菌谱分类或按作用机制分类， 按产生抗菌药物的微生物分类。 表5-1 临床常用抗菌药物分类（按化学结构与性质分类） 序 号 类 型 举 例 1 β-内酰胺类 青霉素类、头孢菌素类、等 2 大环内酯类 红霉素、乙酰螺旋霉素、麦迪霉素、罗红霉素等 3 氨基糖甙类 链霉素、庆大霉素、卡那霉素等 4 四环素类 四环素、土霉素、金霉素及强力霉素等 5 氯霉素类 氯霉素、甲砜霉素等。 6 化学合成 磺胺类、喹诺酮类如吡哌酸、环丙沙星等 7 多肽类 多粘菌素、万古霉素、杆菌肽、林克霉素、克林霉素等 8 抗结核药物 异烟肼、利福平、乙胺丁醇等 9 抗真菌药物 灰黄霉素两性霉素B、克念菌素、制霉菌素、曲古霉素等 10 抗肿瘤抗生素 丝裂霉素、放线菌素D、博莱霉素、阿霉素等。 其他 免疫抑制作用的抗生素 环孢霉素 （二）抗菌药物的作用机制 抗菌药物必须对病原菌具有较强的选择性毒性作用（有效性和特异性），对患者不造成损害，没有或具有较低的毒副作用（安全性）。 抗菌药物可以通过多种途径和作用机制发挥有效的治疗作用，根据对病原菌的作用靶位，可将抗菌药物的作用机制分为四类(表5-2)。 了解抗菌药物的机制是研究细菌耐药性的基础，也是临床合理选用抗菌药物的前提。 药物作用 机 制 举 例 抑制细胞壁的形成 导致细菌细胞破裂死亡 如β-内酰胺类、万古霉素、杆菌肽、环丝氨酸 影响细胞膜的功能 破坏细胞膜的结构，导致渗透性增加，细胞物质泄漏。 如多粘菌素、制霉菌素、两性霉素、酮康唑 干扰蛋白质的合成 抑制生物蛋白酶的合成来 抑制微生物生长 四环素类、氯霉素、链霉素、红霉素、氨基糖苷类、林可霉素类等 阻碍核酸的合成 抑制DNA或RNA合成而抑制 微生物的生长繁殖 如利福霉素、博莱霉素喹诺酮类、磺胺药等 表5