标书姜黄素结肠靶向微球的研究.doc

题目：姜黄素结肠靶向微球的研究 一、研究意义： 姜黄素（curcumin，Cur）是从姜科姜黄属curcuma longa L.植物姜黄、莪术、郁金等的根茎中提取出的一种天然酚类色素。它具有抗炎、抗菌、抗肿瘤、抗氧化等多种药理作用。其中，姜黄素对肺癌、结肠癌、胃癌、肝癌等癌症细胞的产生、增值、转移均有抑制作用。研究表明，姜黄素可以通过影响信号转导途径中的多个靶因子产生抑制结肠癌细胞增殖和诱导凋亡的作用。美国国立肿瘤所已将其列为第3代抗癌预防药，已经成为肿瘤预防和治疗的热点药物。在国外，姜黄素在炎症和癌症治疗方面研究的II期和III期临床试验正在开展，但是，姜黄素在体内能够快速代谢，其生物利用度比较低[1]，因此，为了达到靶部位的治疗浓度需要增大给药剂量。然而，给药剂量的增加势必会带来较大的副作用。本课题把姜黄素做成结肠靶向的微球制剂，使其在胃和小肠的环境中不释放药物，而在结肠的生理条件下特异性释放姜黄素，将药物浓集于靶区，不仅能够提高局部药物浓度，而且能够减少给药剂量从而降低药物的毒副作用，从而达到有效治疗结肠癌的作用。 参考文献： [1] Juenka,Julie S. Anti-inflammatory properties of curcumin, a major constituent of curcuma longa :a review of preclinical and clinical research[J].Altern Med Rev,2009,14(2):141-153. 二、国内外研究概况： 结肠癌是结肠部位常见的消化道恶性肿瘤，它与肺癌、前列腺癌、乳腺癌等癌症已经成为人类的健康杀手。一般治疗结肠癌的药物由于在经过上消化道时有药量损失，因此要想在靶部位达到治疗浓度，需提高用药剂量，这样治疗药物为病人带来的副作用会比较大。因此，具有结肠靶向的治疗结肠癌的药物制剂亟待开发。 口服结肠靶向给药系统（OCDDS）是上世纪90年代后期发展起来的新型给药方式。由于它能够提高药物疗效，降低药物引起的全身不良反应，因此在结肠癌的治疗中有着重要意义。结肠是难溶性药物吸收的高度响应位置[1]，因此，我们可以将某些难溶性药物制成结肠靶向给药制剂，来提高其生物利用度。 姜黄素的药理作用广泛，特别是在结肠癌的治疗中有着重要作用。但是它在水中的溶解度小，在中性、碱性条件下易于降解。因而其口服给药制剂在消化道的碱性条件下容易被破坏，使其到达结肠的浓度降低，并且由于溶解度低会给它的吸收带来困难。因此，我们将把姜黄素制成HP-β-CD的包合物、或者把F127、F68与姜黄素做成固体分散体以解决它的溶解度低的问题。微球是近年来发展起来的新剂型，可以提高药物的稳定性，对药物具有缓释及靶向作用。于是，把姜黄素做成微球而形成结肠靶向制剂用以治疗结肠癌的思路便产生了。 接下来，便要解决姜黄素微球载体材料问题。果胶（pectin）是一组半乳糖醛酸[2]，常由苹果、柑橘、柚子等水果中提取出来。果胶根据甲基化程度分为高酯果胶和低酯果胶，后者又包括酰胺化果胶。它能被结肠中的多糖酶特异性降解，但是天然果胶在水、酸和碱中有一定的溶解度，使其在结肠靶向载体的应用中受到了限制。但是如果将低酯果胶（LM＜50%)进行钙化,形成“蛋-盒”式[3]不溶于水的果胶钙，便可以作为水溶性药物、水不溶性药物、蛋白质药物结肠给药的载体。Surajit Das等[4]制备了白藜芦醇果胶钙毫米级球体，作为结肠靶向给药制剂。姜黄素与白藜芦醇的性质相近，均不溶于水。因此，我们所研究的姜黄素果胶钙微球在上消化道不被破坏，到达结肠后，被结肠内的细菌产生的果胶水解酶降解，释放姜黄素。此载体材料的另外一个优点是：材料在体内降解产物为单糖，对机体无毒副作用。 为了保证姜黄素能够顺利到达结肠部位，发挥药效，我们将合成的姜黄素果胶微球进行包衣。选用的包衣材料为Eudragit S100[5],这类丙烯酸共聚物属于pH敏感性材料，在pH高于7.0的环境中降解，从而达到结肠靶向的作用。Jain[6]等制备了氟尿嘧啶的果胶钙毫米级球体，后用Eudragit S100包衣，体外实验证明给此制剂具有良好的结肠靶向作用。 我们制备的Eudragit S100包衣的姜黄素果胶微球，具备pH敏感性和菌群触发式两者的优点，能够保证药物在结肠释放药物。 参考文献： [1] Minko T. Drug targeting to the colon with lectins and neoglycoconjugates[J].Adv Drug Delivery Rev,2004,56:491-509. [2] Marshall L,Fishman,Hoa K.Chau,et al.Solvent effects on