第四十四章 影响免疫功能的药物.ppt

第四十四章 影响免疫功能的药物 概述 免疫系统是体内一个特殊的能识别异己、排出异己物质的系统，它具有免疫防护（抗病原体侵袭）、免疫稳定（清除损伤、衰老细胞）和免疫监视（消除癌症细胞）三大功能。免疫系统包括参与免疫反应的各种细胞、组织和器官，如胸腺、淋巴结、脾、扁桃体，以及分布在全身体液与组织中的淋巴细胞和浆细胞。这些组分及其功能正常是机体免疫功能的基本保 证，任何因素的异常都将导致机体免疫功能障碍，可出现免疫病理反应，包括变态反应（过敏反应）、自身免疫性疾病、免疫缺陷病和免疫增殖病等，严重的甚至死亡。 免疫系统的功能是通过免疫应答完成的。免疫应答是机体免疫系统在抗原刺激下所发生的一系列变化，可分为三期：①感应期：是巨噬细胞和免疫活性细胞处理和识别抗原的阶段；②增殖分化期：免疫活性细胞被抗原激活后分化 增殖并产生免疫活性物质；③效应期：致敏淋巴细胞或抗体与相应靶细胞或抗原接触，产生细胞免疫或体液免疫效应（图45-1）。 影响免疫功能的药物是一类通过影响免疫应答反应和免疫病理反应而调节机体免疫功能治疗疾病的药物，主要包括免疫抑制药和免疫增强药两大类。 第一节 免疫抑制药 免疫抑制药（immunosuppressive drugs）是一类非特异性抑制机体免疫功能的药物。主要用于治疗自身免疫性疾病和防治器官移植排斥反应。 免疫抑制药在抑制异常免疫反应的同时，也抑制正常的免疫反应。故长期应用后，除了各药 的特有毒性外，尚易出现降低机体抵抗力而诱发感染、肿瘤发生率增加及影响生殖系统功能等不良反应。 常用的免疫抑制药有：环孢素，糖皮质激素类如泼尼松、泼尼松龙、地塞米松等，烷化剂如环磷酰胺、白消胺、噻替派等，抗代谢药如6-巯基嘌呤、硫唑嘌呤等，抗淋巴细胞球蛋白、单克隆抗体等。 环孢素（cyclosporin A，环孢霉素A） 环孢素是从真菌代谢产物中提取得到含11个氨基酸的一种新型的免疫抑制剂，现能人工合成。 体内过程 口服吸收不完全，其生物利用度仅20~50%。口服后2~4h血药浓度达峰值，主要在肝代谢，t1/2为24h。 药理作用 选择性作用于T淋巴细胞活化初期，使T细胞分化增殖受抑制，抑制T辅助细胞生成细胞因子白介素-2（interleukin2，IL-2）和淋巴细胞干扰素（INF-r）的合成，对抑制性T细胞无影响。对B淋巴细胞、粒细胞及巨噬细胞影响小，故不削弱机体的一般防御能力。 临床应用 主要用于器官和骨髓移植，能预防和治疗排异反应。亦用于自身免疫性疾病，如Ⅰ型糖尿病、眼色素层炎、类风湿性关节炎、牛皮癣、肾病综合征、系统性红斑狼疮等。 不良反应 1．肾损害 很常见。这可能是本品抑制了肾内舒血管物质，如缓激肽、前列腺素等合成，而增加血管收缩物质，如血栓素A2的合成，使肾单位皮质血流量重新分布所致。表现为肾小球滤过率下降，血清肌酐和尿素氮水不升高，呈剂量依赖性，停药后可恢复。 2．肝损害 可见转氨酶升高、黄疸等，多与剂量大有关，减量或停药可恢复。 3．继发感染 由于免疫抑抑制作用，用药期间可出现病毒感染，尤其是巨细胞病毒、疱疹病毒等感染。 4．其他 尚见血压升高、多毛症、牙龈增厚和震颤等副作用，停药后均可消失。少数病例用药数月后出现淋巴瘤。 用药注意事项 1．为避免本品的肾损害，每日剂量以不超过17mg/kg为宜。 2．利福平、苯巴比妥、苯妥英钠、卡马西平等药酶诱导剂，能诱导肝药酶活性，加快环孢素代谢，降低血药浓度。联合应用时监测血药浓度是必要的。 3．与吲哚美辛等非甾体抗炎镇痛药合用，可使发生肾衰竭的危险性增加，应避免合用。 4．不宜与两性霉素、氨基糖苷类抗生素等有肾毒性的药物合用。 5．妊娠期、哺乳期妇女和儿童近日接触或发作过水痘、带状疱疹及注射肝炎病毒疫苗者忌用。 糖皮质激素类 常用的有泼尼松（prednisone）、泼尼松龙（prednisolone）、地塞米松（dexamethasone）等。它们对免疫反应的多个环节都有影响。主要是抑制巨噬细胞对抗原的吞噬和处理；也抑制淋巴细胞DNA的合成和有丝分裂，破坏淋巴细胞，使外周血淋巴细胞减少，并损伤浆细胞，抑制抗体生成，从而抑制细胞免疫和体液免疫，缓解异常免疫对人体的损害。临床主要用于自身免疫性疾病、变态反应性疾病、器官移植及肿瘤的治疗。 烷化剂（alkylating agents） 常用的有环磷酰胺（cyclophosphamide）、白消胺（busulfan）、噻替派（thio-tepa）等。它们能选择性地抑制B淋巴细胞，大剂量也能抑制T淋巴细胞，还可抑制免疫母细胞，并使抗体生成障碍，从而阻断体液免疫和细胞免疫反应。环磷酰胺作用明显，副作用少，且可口服，故常用。临床常用于糖皮质激素不能缓解的自身免疫性疾病如Wegener肉芽肿、肾病综合征、系统性 红