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实验室、影像和病理检查 对于ALP升高,应除外生长发育期儿童和骨病患者的非肝源性ALP升高。 血清GGT对胆汁淤积型/混合型DILI的诊断灵敏性和特异性可能不低于ALP。 血清TBil升高、白蛋白水平降低和凝血功能下降均提示肝损伤较重。 其中,血清白蛋白水平下降需除外肾病和营养不良等病因,凝血功能下降需除外血液系统疾病等病因。通常以凝血酶原时间国际标准化比率(INR)≥1.5判断为凝血功能下降,也可参考凝血酶原活动度(PTA)等指标加以判断。 * 实验室、影像和病理检查 (二)影像检查 急性DILI患者,肝脏超声多无明显改变或仅有轻度肿大。 药物性ALF患者可出现肝脏体积缩小。 少数慢性DILI患者可有肝硬化、脾脏肿大和门静脉内径扩大等影像学表现,肝内外胆道通常无明显扩张。 * 实验室、影像和病理检查 (二)影像检查 影像学对SOS/VOD的诊断有较大价值,CT平扫见肝肿大,增强的门静脉期可见地图状改变(肝脏密度不均匀,呈斑片状)、肝静脉显示不清、腹水等。 超声、CT或MRI等常规影像学检查和必要的逆行胰胆管造影对鉴别胆汁淤积型DILI与胆道病变或胰胆管恶性肿瘤等有重要价值。 * 实验室、影像和病理检查 (三)DILI新的生物标志物 理想的DILI生物标志物应有助于判断亚临床DILI,提高临床DILI的诊断率,区分DILI的严重程度,鉴别适应性和进展性DILI,帮助判断DILI的预后等。 目前临床常用指标为血清ALT、ALP、TBil以及INR,尽管可帮助判断DILI严重程度及预后,但对DILI诊断缺乏特异性。 * 实验室、影像和病理检查 近年报道多种新的与DILI相关的血清学、生化学和组织学生物标志物,如与细胞凋亡相关的细胞角蛋白18片段(CK-18Fr),可溶性Fas和FasL(sFas/sFasL),可溶性TNF-α和TNF受体(sTNF-α/sTNFR),以及可溶性TNF相关性凋亡诱导性配体(sTRAIL);与细胞坏死相关的如全长CK-18(CK-18FL),高迁移率族B1蛋白(HMGB1),miR-122等微小RNA;线粒体特异性生物标志物;针对CYPs等药物代谢酶的循环自身抗体;反映胆汁淤积的生物标志物;反映对DILI易感性的遗传学生物标志物,如HLA、药物代谢酶和药物转运蛋白等的基因多态性。 但上述标志物对DILI诊断均缺乏特异性,临床应用价值尚需广泛验证。 目前发现吡咯-蛋白加合物是诊断土三七引起SOS/VOD的重要生物标志物,APAP有毒代谢产物N-乙酰基-对-苯醌亚胺(NAPQI)和APAP-蛋白加合物是诊断APAP-DILI的特异性生物标志物。 * 实验室、影像和病理检查 (四)病理组织学检查 经临床和实验室检查仍不能确诊DILI或需进行鉴别诊断时,行肝活检病理组织学检查有助于进一步明确诊断和评估病损程度。 * 诊断和鉴别诊断 当前,DILI的诊断仍属排他性诊断。 首先要确认存在肝损伤 其次排除其他肝病 再通过因果关系评估来确定肝损伤与可疑药物的相关程度 * 诊断和鉴别诊断 (一)诊断要点 1. DILI发病时间差异很大,与用药的关联常较隐蔽,缺乏特异性诊断标志物。因此全面细致地追溯可疑药物应用史和除外其他肝损伤病因,对于建立DILI诊断至关重要。 * 诊断和鉴别诊断 2. 当有基础肝病或多种肝损伤病因存在时,叠加的DILI易被误认为原有肝病的发作或加重,或其他原因引起的肝损伤。 DILI患者中既往有肝病史者超过6%;而既往有肝病史的患者约1%可出现DILI。 如HBV或HCV感染者合并炎症性肠病(IBD)应用免疫抑制剂治疗易发生肝损伤,往往很难鉴定是由免疫抑制治疗导致病毒激活,还是IBD合并的自身免疫性肝损伤,或由于免疫抑制药物导致的DILI,甚或这三种情况同时发生。 因此,当存在多种可能病因时,仔细甄别肝损伤的最可能原因非常重要。 有研究认为发生在已有肝病基础上的DILI发病率和严重程度均可能被低估。 * 诊断和鉴别诊断 3. 鉴于部分患者表现为药物性自限性轻度肝损伤(适应),此后可自行完全恢复。为避免不必要的停药,国际严重不良反应协会于2011年将DILI的生化学诊断标准建议调整为出现以下任一情况: (1)ALT≥5 ULN; (2)ALP≥2 ULN,特别是伴有5′-核苷酸酶 或GGT升高且排除骨病引起的ALP升高; (3)ALT≥3 ULN且TBil≥2 ULN。 需要指出,此非DILI的临床诊断标准,而主要是对治疗决策更具参考意义。 * 诊断和鉴别诊断 4. 下列情况应考虑肝组织活检: (1)经临床和实验室检查仍不能确诊DILI,尤其是AIH仍不能排除时; (2)停用可疑药物后,肝脏生化指标仍持续上升或出现肝功能恶化的其他迹
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