第17章缓控释制剂上课讲义.ppt

第十七章 缓释、控释制剂和迟释制剂;缓释、控释和迟释制剂;*;药典定义 ;*;*;控释制剂 控释制剂系是指在规定释放介质中，按要求缓慢地恒速释放药物，其与相应的普通制剂比较，给药频率比普通制剂减少一半或有所减少，血药浓度比缓释制剂更加平稳，且能显著增加患者依从性的制剂。 ;血药浓度;*;国内外发展 1. 蜡丸→最早的缓释制剂，其作用缓和而持久。 2. 国外：50年代→60年代→ 70年代→ 80年代 3. 我国：80年代→90年代 国内部分上市品种： 研发阶段（微球、凝胶注射剂、纳米混悬液等） ;生活中常用的缓控释制剂;*;*;缓控释制剂的不足：;*;*;*;*;一、溶出原理;;*;*;透膜扩散——膜材料控制型 膜孔扩散——多孔膜控制型 骨架材料扩散——孔道控制;1. 结构;*;*;*;*;*;例.膜控释小片 将药物与辅料按常规方法制粒，压制成小片，直径3mm，缓释膜包衣后硬胶囊中。 小片上可包不同厚度缓控释衣膜。无论体内体外都可获得恒定释药速率。;影响释药的因素：药物溶解度、囊膜厚度、孔径和孔的弯曲程度;*;*;*;*;*;*;（三）、溶蚀与扩散、溶出结合 药物通过溶出、扩散、溶蚀三种方式释药。 ;*;*;（四）、渗透压原理;2. 特点 水渗透进入膜内的流速: 药物通过细孔的释放速率： ;H2O;*; 树脂+—药物- + X- 树脂+—X- + 药物- 树脂-—药物+ + Y+ 树脂-—Y+ + 药物+ ;*;一、影响口服缓控释制剂设计的因素 1. 药物理化因素 1）剂量（0.5～1.0g） 2）pKa、解离度、溶解度（一般应0.01mg/ml）;3）分配系数→1（较佳） 4）稳定性（注意胃肠道破坏，酸、碱、酶 ;2. 生物因素 1）生物半衰期（评估消除速度） t1/21h 或 24h 药物一般不宜（一般口服12h、24h） 2）吸收 全胃肠道吸收药物较合适 主动吸收药物、局部吸收药物不宜 3）代谢 胃肠道首过效应→生物利用度↓（增加剂量或酶抑制剂）;3. 生理因素 1）胃排空 被动吸收药物：胃蠕动↑→胃排空↑→吸收↑（一般） 主动吸收药物：胃蠕动↑→胃排空↑→吸收↓ 2）胃肠道代谢 缓控释制剂在胃肠道滞留时间延长，代谢增加。 3）食物 食物 → 一般延长吸收； 大量脂肪 → 促进胆汁分泌、增加血液循环 → 溶蚀型 制剂释药和难溶性药物吸收↑； 酒精→加快吸收。 ;*;*;*;*;3、缓释、控释制剂的剂量计算;4、缓释、控释制剂的常用材料;骨架型阻滞材料;① 不溶性高分子材料：乙基纤维素，醋酸纤维素 ② 肠溶性高分子： 纤维醋法酯、丙烯酸树脂L或S型、羟丙基甲纤维素酞酸酯及醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯等。;三、缓释、控释制剂的处方和制备工艺;*;*;*;*;*;*;*;*;*;*;*;*;*;;*;*;*;*;包衣溶剂 有机溶剂 醇类、酮类、脂类、氯化烃类 易燃、污染、毒性大 水分散体乳胶 采用以水为分散介质，聚合物是以直径约50～200nm的胶态颗粒悬浮的水性包衣系统 包衣溶剂聚合物含量可达30％ 而且显示出低粘度性质， 消除了有机溶剂 包衣时间短 适用性广：薄膜包衣工艺及设备均适用 ;水包衣材料成膜机理;*;*;*;*;*;渗透泵型控释制剂是以渗透压作为释药动力，以零级释放动力学为特征的一种释药系统。释放行为不受介质环境pH值、胃肠蠕动和食物等因素的影响以及体外释药相关性较好。 分单室和双室渗透泵片。;;（一）单层渗透泵片;渗透泵控释制剂包衣成膜材料有：醋酸纤维素、乙基纤维素、聚氯乙烯等。 致孔剂：聚乙二醇400,600,1000，羟丙基甲基纤维素、聚乙烯醇、尿素。 渗透活性物质（产生渗透压）：氯化钠、氯化镁、硫酸镁、硫酸钠、尿素等。产生较高渗透压，作为药物释放的动力 释药小孔：激光打孔，药物扩散孔; 半透膜;（二）双室型渗透泵片;; 双层渗透泵片：;*;*;一、体外释放度试验 1. 释放度试验方法（参照溶出度）：溶出度仪（三法） 2. 释放介质： ;三、缓释、控释制剂体内、体外评价;（二）体内生物利用度和生物等效性;（三）体内外相关性;体内外相关性归纳为3种：;1.体内-体外相关性的建立 （1）体外累积释放率-时间的释放曲线 （2）体内吸收率-时间的吸收曲线 2.体内-体外相关性检验 当体外药物释放为体内药物吸收的限速因素时，可利用线性最小二乘法回归原理，将同批试样体外释放曲线和体内吸收曲线上相对应的各个时间点的释放率和吸收率回归