慢性丙型病毒性肝炎及抗病毒药物研究进展.doc

慢性丙型病毒性肝炎及抗病毒药物研究进展 卓宏、鲁爽、王涛 药品审评化药临床二部 1．前言????? 在20世纪70年代提出的输血后非甲非乙型肝炎，直至1989年,才鉴定出其病原微生物并命名为丙型肝炎病毒(HCV),并证实HCV是输血后肝炎的主要致病因子。丙型肝炎容易慢性化,导致肝硬化和肝细胞肝癌(HCC),与乙型肝炎比较治疗更为困难,至今尚无有效疫苗预防。目前，丙型肝炎已成为世界主要公共卫生问题之一。随着对丙肝病毒研究及认识的深入，目前抗丙肝病毒药物研发已进入热点阶段，并已经有新机制药物获准上市，还有较多研究药物进入了临床试验阶段。2．慢性丙型肝炎治疗的临床需要强度2.1 中国丙肝流行病学状况????? 慢性丙肝是欧美及日本等国家终末期肝病的最主要原因。据世界卫生组织统计，全球HCV的感染率约为3％。1992-1995年我国全国血清流行病学调查资料显示，我国一般人群抗-HCV阳性率为3.2％，估计HCV感染人数3800万。而2006年全国营养调查人群中慢性丙肝流行状况为：一般人群抗-HCV流行率为0.43％，估计HCV感染人数510万；HIV感染人群抗-HCV流行率为60-90％，估计HCV感染人数60万；血液透析人群抗-HCV流行率为20-50％，估计HCV感染人数7万。国内流行病学及临床专家认为2006年数据较为准确。目前，国外申请人多引用上述1992-1995年的资料或WHO的资料，过高地估计了我国丙肝患者数量，与我国目前实际情况不符合。2.2 慢性丙肝治疗目标和现状????? 有效抗病毒治疗可改善慢性丙肝患者长期生存率与生活质量。抗病毒治疗长期目标为降低与HCV感染相关的肝硬化、肝衰竭与肝细胞癌的发生率,降低与HCV感染相关的病死率,改善患者生活质量。HCV感染一般病情缓慢进展,抗病毒疗效评价多采用短期的临床指标,包括病毒学应答、生化学应答与肝组织学应答等指标。其中病毒学应答指标中的持续病毒学应答(SVR)是当前评价疗效的最主要指标。????? 聚乙二醇干扰素（PegαIFN，P）联合利巴韦林（RBV，R）的方案是慢性丙型肝炎（CHC）抗病毒治疗的“标准方案（SOC）”。IFNs 调节宿主对病毒感染的免疫应答 ，RBV为口服抗病毒药物，可增加宿主对IFN的应答。HCV基因型是影响CHC患者抗病毒治疗应答的重要因素,不同基因型患者治疗疗程与方案不同,基因2 /3型患者可较其他基因型患者减少药物剂量并缩短疗程。在基因1型的完成治疗后24周的持续应答（SVR）约为42-46%，在基因2/3型的SVR达到76-82%，但仍有大约50%的基因1型患者和40%的基因4型患者没有达到SVR，SOC对于这些患者并不能起到很好的抑制病毒的作用，故基因1型和4型通常被称作难治性基因型。????? 我国《慢性丙型肝炎抗病毒治疗专家共识》以及其他国家或学会以往的相关指南中，基因1型及4-6型初治方案SOC的疗程为48周，基因2型及3型初治方案SOC的疗程为24周。基于近两年的研究结果和下述两个新药的上市，2011年美国肝脏病研究学会（AASLD）的《基因1型慢性HCV治疗指南》和欧洲肝脏研究学会（EASL）的《HCV感染诊治指南》中，已经开始采用应答指导治疗（Response-guided therapy，RGT）的方式用药，缩短了部分患者的疗程至24周。????? 国际上丙肝治疗新进展：telaprevir和boceprevir为美国FDA于2011年批准的用于治疗丙肝的小分子药物。在此前SOC在各国或学会的丙肝治疗指南中的已经持续了很多年，治疗进展缓慢。这两个蛋白酶抑制剂的上市，改进了以往十多年来丙肝的治疗效果，包括：显示了对既往SOC治疗无效患者的疗效、缩短了治疗时间，因此在丙肝治疗领域是比较大的突破。2.3 慢性丙肝中未满足治疗需求人群????? 现有SOC本身存在一些治疗禁忌征，也存在较多和比较严重的不良反应。比如干扰素可引起骨髓抑制、精神异常、诱导自身抗体产生出现甲状腺疾病及糖尿病等，利巴韦林可引起溶血性贫血和消化道不良反应，也限制SOC标准剂量和标准疗程的使用。虽然现有的标准治疗对丙肝的治疗已经取得了一定的疗效，但是仍有部分SOC治疗无效或复发的患者，以及因干扰素不良反应不能耐受治疗的患者存在。另外，对于伴有肝硬化肝功能失代偿的、合并人免疫缺陷病毒（HIV）或乙型肝炎病毒（HBV）感染的、接受透析治疗、接受肝移植的丙肝患者，还没有药物获得正式批准用于这些人群，还缺乏有效的治疗手段。上述患者属于未满足的医疗需要(unmet medical need），他们对治疗的需求最为强烈。同时，目前丙肝的治疗仍有改善的空间，改良SOC治疗方案以提高疗效、改善安全性和耐受性、缩短治疗疗程、减少给药次数，为亚组人群提供治疗选