原料药申报技术要求.ppt

原料药注册申报技术要求——药学部分 2010年10月 原 料 药 ——指通过化学合成、半合成以及微生物发酵或天然产物分离获得的，经过一个或多个化学单元反应及其操作制成的，用于制造药物制剂的活性成分，简称API（Active Pharmaceutical Ingredient） 《药品注册管理办法》第二十五条：单独申请注册药物制剂的，研究用原料药必须具有药品批准文号、《进口药品注册证》或者《医药产品注证》，且必须通过合法的途径获得。研究用原料药不具有药品批准文号、《进口药品注册证》或者《医药产品注册证》的，必须经国家食品药品监督管理局批准。 原料药涉及的注册分类 1.未在国内外上市销售的药品 1.1通过合成或者半合成的方法制得的原料药及其制剂； 1.2天然物质中提取或者通过发酵提取的新的有效单体及其制剂； 1.3用拆分或者合成等方法制得的已知药物中的光学异构体及其制剂； 3.已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品 3.1已在国外上市销售的制剂及其原料药，和/或改变该制剂的剂型，但不改变给药途径的制剂； 4.改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金属元素），但不改变其药理作用的原料药及其制剂 6.已有国家药品标准的原料药或者制剂 参考内容 《化学药物原料药制备和结构确证研究技术指导原则》 《化学药物杂质研究的技术指导原则》 《化学药物残留溶剂研究的技术指导原则》 《化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则》 《化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则》 《已有国家标准化学药品研究技术指导原则》 《化学药物稳定性研究技术指导原则》 《化学药品技术标准》 《中华人民共和国药典》 2010年版等 原料药研究的主要内容 申报资料——药学研究资料 资料7、药学综述资料 资料8、制备工艺的试验及文献资料 资料9、结构确证的试验及文献资料 资料10、质量研究的试验及文献资料 资料11、质量标准及起草说明 资料12、样品的检验报告 资料14、稳定性研究的试验及文献资料 资料15、内包材的选择依据及质标 一、制备工艺的试验及文献资料 工艺路线设计的依据 完整的工艺过程（化学反应方程式，起始原料，各步反应类型、反应条件及反应中间体，终产物的纯化/精制方法等） 影响质量的关键合成步骤和关键工艺参数 如果使用了特殊试剂、溶剂、催化剂，或特殊反应条件，应予以说明 各重要起始原料及关键中间体的内控标准，包括主要项目和限度，手性原料及手性中间体应包括手性控制指标 工艺过程控制方法（HPLC法或TLC法控制反应进程），各反应中间体的定性鉴别（熔点/沸点、比旋度、IR法、NMR法、质谱法），并与文献数据进行比较 工艺的放大与验证 1、合成路线的选择与设计要有依据 可行性（原材料是否易得，反应条件是否能工业化） 可控性（反应条件是否温和、易控） 稳定性（中间体质量是否可控、终产品质量和收率是否稳定） 先进性（所采用路线与文献路线比较的先进性） 合理性（成本及原料、试剂、溶剂的价格和毒性等） （2）新的化学实体 ① 根据其结构特征，综合考虑： a. 起始原料获得的难易程度; b. 合成步骤的长短; c. 收率的高低; d. 反应的后处理、反应条件是否符合工业生产、环保要求，确定合理 的合成路线 ②根据国内外对类似结构化合物的文献报道，进行综合分析，确定适宜的合成方法。 关注：合成路线的长短 FDA要求合成原料药的反应步数至少应为三步。欧盟要求至少有一步化学反应（不包括成盐或精制）是在申报的企业生产，并且要在起始原料中确定一个关键原料，该原料也应在符合GMP条件的车间进行生产。一般合成原料药的制备工艺，应该从该药品的主结构开始形成之前的原料开始申报。 目前国内对此尚无明确而统一的要求， CDE建议我国的原料药申报企业在确定申报合成路线的长短时应首先考虑对产品质量的影响。尽量使用工艺成熟、质量有保证的起始原料。并在本企业进行三步以上的化学反应，以保证有足够的工艺步骤针对性地对杂质进行分离、纯化[1]、[2]。 2、起始原料、试剂和有机溶剂要有标准 化学名称、组成和结构明确 经过分离纯化 有商业来源 理化性质明确，稳定性满足工艺的要求 有公认的制备方法可查，质量可控 （2）复杂起始原料 1）化工原料 有针对性地建立起始原料的内控标准。重点关注有关物质、有毒的有机溶剂和催化剂残留、以及其它可能带来安全性问题的聚合物、生物污染物等特殊杂质。 2）国内已批准生产的原料药 申请人只需提供所用的原料药的合法来源、批准证明性文件、质量标准和