利拉鲁肽心内科幻灯片__幻灯片.ppt

从以上内容，我们可以做出如下总结： 糖尿病与心血管疾病密切相关，相互影响，两者并存明显增加死亡率。 心血管疾病合并2型糖尿病的治疗需要兼顾控制血糖和体重，同时要避免低血糖。 对于心血管疾病合并2型糖尿病的治疗，人GLP-1类似物诺和力?具有多重优势： 葡萄糖浓度依赖性降糖，低血糖发生率低 降低体重，尤其是内脏脂肪 降低血压、改善血脂谱，减少心血管危险因素 一天一次、使用方便 * 同时，低血糖事件也会增加心血管事件死亡风险。 研究介绍： 研究纳入了12 537例糖代谢异常和心血管高危的2型糖尿病患者，随机接受甘精胰岛素和常规方案治疗，评估低血糖与心血管死亡、非致死性心肌梗塞、卒中、总体死亡、CVD死亡、心律失常死亡风险的相关性 。其中对非严重低血糖定义为血糖水平≤54 mg/dL ，严重低血糖定义为血糖水平≤36 mg/dL。研究结果显示：无论是非严重低血糖还是严重低血糖，均增加心血管事件死亡风险。通过幻灯片中表格大家可以看到非严重低血糖、严重低血糖和严重夜间低血糖均导致患者CVD死亡风险增加。 * 另外就是我们关注的另外一个问题——体重。首先，肥胖在糖尿病患者中甚为常见,是2型糖尿病的主要危险因素。再者由于药物本身的原因或者是治疗使用的剂量偏大及过量,也会引起体重的增加甚至肥胖。在众多治疗糖尿病的药物中,不少药物可以造成体重增加,特别是使用这些药物超过一定时间,体重增加就会日益明显。 我们看一下左边的图片，这是著名的英国糖尿病前瞻性研究(UKPDS)，研究证明，使用格列本脲(优降糖)、二甲双胍及胰岛素，均可导致体重的显著增加。 右图的研究是为了评估体重指数与糖尿病患者心血管疾病发生风险的相关性，在瑞典84个医疗中心纳入了8486例新诊断的2型糖尿病患者，这些患者无CVD病史。研究结果表明：与体重未改变的患者相比，体重增加的患者有较高的心血管疾病死亡风险，风险增加高达63%。 * 对于2型糖尿病合并CVD的患者而言，除了面临低血糖、体重增加的问题之外，同时还面临多重心血管危险因素，如血脂异常、高血压、血管内皮功能损害等。 * 那么，是否能有一种药物能够突破困境，实现获益与风险的平衡呢？ * 下面我们就来看一下第二部分：GLP-1揭开心血管疾病合并糖尿病患者治疗新希望。 * GLP-1在人体内具有多重重要的生理作用： 首先，GLP-1作用于胰腺的β细胞，可以葡萄糖浓度依赖性地诱导胰岛素分泌和合成，并促进细胞新生抑制细胞凋亡。GLP-1还可作用于α细胞，抑制胰高糖素的分泌。在有效降低血糖的同时且不增加低血糖发生。 GLP-1还可作用于肝脏，从而减少肝糖输出。 作用于胃肠道减弱胃肠运动，延缓胃排空，减少摄食，从而影响体重。 作用于外周肌肉，提高胰岛素敏感性。 此外，GLP-1作用于大脑，可以降低食欲增加饱腹感，从而减少能量摄入，还具有神经保护作用，改善认知与记忆功能。 对于心脏，发现GLP-1具有保护与改善心脏功能的作用。 接下来我们就用实验进一步阐述GLP-1RA对胰腺的作用。 * GLP-1对血糖的控制具有葡萄糖浓度依赖性，即只有在血糖水平升高的情况下，GLP-1才发挥降糖作用，而在血糖水平正常时,则不会使其进一步降低。也就是说GLP-1具有智能降糖作用，低血糖发生更少。 GLP-1这种葡萄糖浓度依赖性降糖特性是其临床应用安全性的基础与保障,从而免除了人们对现有糖尿病治疗药物及方案可能造成患者严重低血糖的担心。 研究介绍： Nauck等对10例血糖控制不佳的2型糖尿病患者进行研究,在空腹状态下分别给予患者GLP-1或安慰剂,结果显示,患者在输注GLP-1后,其胰岛素和C肽水平显著增加,胰高血糖素水平显著降低,空腹血糖水平在4小时后变为正常。在血糖水平正常后,虽然仍持续输注GLP-1,患者的胰岛素水平却不会再升高,血糖水平也维持稳定，不再进一步下降。 * GLP-1与β细胞膜上G蛋白偶联的GLP-1受体结合，通过刺激G蛋白使腺苷酸环化酶（AC）活化。腺苷酸环化酶（AC）被激活后，可催化ATP生成环磷酸腺苷cAMP。cAMP是GLP-1刺激β细胞释放胰岛素的第二信使，cAMP浓度升高后激活蛋白激酶A(PKA)。PKA关闭钾离子通道依赖于葡萄糖浓度，只有在ATP/ADP水平达到一定程度时，才能使钾离子通道关闭，从而协助触发启动途径。启动途径触发后，细胞膜去极化引发放大途径。GLP-1还可进一步作用于放大途径，减缓钙离子通道失活，延长钙离子浓度高峰时间，增加钙离子浓度，促进含有胰岛素的囊泡胞吐，协助降低血糖。葡萄糖浓度降低时， 由于ATP与ADP比值降低，不足以关闭钾通道。而ATP与ADP的低比值，也使得PKA无法有效作用于钾通道。钾通道的启动途径不能触发，因此无法释放胰岛素。所以说，GLP-1能感知葡萄糖浓度的变化，是