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. . . . . . . . . . . . . . . . CAR-T细胞治疗技术的五大优势(5) 适用范围广 适用CAR-T细胞治疗的肿瘤 呼吸系统 肺癌(小细胞肺癌、鳞癌、腺癌)、鼻咽癌等 消化系统 肝癌、胃癌、结直肠癌等 泌尿系统 肾癌、肾上腺癌及其转移癌等 血液系统 急慢性淋巴细胞白血病、淋巴瘤(T淋巴瘤除外)等 其他肿瘤 恶性黑色素瘤、乳腺癌、前列腺癌、舌癌等 CAR-T细胞治疗 还适用下述患者 手术切除原发灶,但免疫力低下、恢复慢的患者 肿瘤已广泛转移、无法进行手术的患者 对放化疗毒副作用较大或对放化疗不敏感的患者 经手术及放化疗治疗后,需预防肿瘤复发的患者 * * CAR-T细胞疗法的治疗过程 CAR-T细胞的生产和治疗主要有以下几个步骤: (1)白细胞分离:将病人的T细胞从外周血中分离出来; (2)T细胞活化:使用抗体包被的磁珠(人工树突状细胞)来激活T细胞;(3)转染:在体外对T细胞进行基因改造,使其表达嵌合抗原受体; (4)扩增:基因修饰过的T细胞在体外扩增; (5)化疗:在T细胞回输之前对病人进行化疗预处理; (6)回输:将基因修饰过的T细胞回输入病人体内(图2)。 * * * * CAR-T细胞基因转导的方法 基因导入的载体主要分为病毒类和非病毒类; 病毒载体的转移效率高, 培养T细胞到达临床数量的时间相对较短, 且不同病毒载体具有不同表达特点,故在基础研究和临床试验中应用广泛,是目前主要的基因治疗载体。约70%的治疗方案采用病毒载体。目前最常用的主要是逆转录病毒、腺病毒和腺相关病毒载体等; 非病毒载体有裸DNA、脂质体、多聚物分子耦联体等; 近年来,,微环DNA被认为是最好的非病毒载体之一, 在基因治疗中已被广为应用。 * * * * CAR-T细胞的脱靶效应(OFF-TARGET EFFECT) 是细胞对设计之外的额外靶点的作用,导致针对正常组织的自身免疫病反应。 原因:除了前列腺特异性膜抗原(PSMA),表皮生长因子受体Ⅲ(EGFRvⅢ等肿瘤特异性抗原外,大多数靶点是针对肿瘤相关抗原。这些抗原只是重要组织不表达或是损耗组织表达。 CAR-T细胞的细胞因子风暴(CYTOKINE STORM) 体液中多种细胞因子如TNF-α、IL-1、IL-6、IL-12、IFN-α、IFN-β、IFN-γ、MCP-1和IL-8等迅速大量产生的现象,是引起急性呼吸窘迫综合症和多器官衰竭的重要原因。 原因:CAR-T细胞更强的亲和力和信号传导功能使其结合相关抗原后,能大量释放细胞因子,引起炎症反应。 CAR-T细胞的插入突变( INSERTION MUTATION) 一个基因的DNA中如果插入一段外源DNA片段,那么其结构便被破坏而导致突变,称为插入突变。 原因:CAR-T技术是在T细胞中插入一段外源DNA片段,理论上说其结构已被破坏,存在一定的致瘤风险。 * * CAR-T细胞存在问题的可能解决办法 首先, 很多临床试验采用了剂量爬坡的治疗方法。在同一代次的治疗中, 把细胞剂量由小到大分散到几次回输中, 并不断监测细胞毒性; 或是应用第一或者第二代CAR没有观察到毒性后, 再开始下一代CAR-T细胞的治疗, 防止可能诱发大规模不良反应。 其次, 可以引入自杀基因的人工调控开关, 通过自杀基因系统删除识别靶抗原的剩余CAR-T细胞。 第三, 可以把CAR中信号结构域分裂到两个不同CAR(信号一CAR和信号二CAR), 只有当两个CAR与肿瘤表面的靶抗原都结合以后, 才能完全激活应答。 第四, 除了激活受体外, 还可以引入抑制性CAR。 最后, 还可以根据靶抗原表达水平, 微调CAR亲和性。 * * 小结: 目前来看,CAR-T细胞疗法在血液癌的治疗中已经取得惊人的效果,尤其是针对B细胞急性淋巴细胞白血病患者的初期缓解率可以达到90%左右。 但是取得显著疗效的CAR-T主要还是集中为靶向CD19的产品,CD19是仅仅表达在B细胞表面的特异性抗原,利用CAR-T与CD19抗原结合,从而消除B细胞。通常只能在血液恶性肿瘤(白血病、淋巴瘤等)中起到良好的治疗效果。因此,CAR-T研发要取得长远的成功必须解决两个问题:寻找CD19之外的可以与CAR-T有高度亲和力的抗原靶标,以及将CAR-T的适应症从血液肿瘤逐步转向实体瘤这个更大的治疗市场。 研究人员也在积极设计开发新型的CAR-T疗法,期望在其他血液肿瘤以及实体瘤种发挥类似疗效。寻找CD19以外的新型的有潜力的抗原靶标,减少毒副反应,克服肿瘤微环境中的免疫抑制作用是目前亟需解决的问题 * * 谢谢 * * . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
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