第二十九章--作用于血液和造血器官的药物.pptx

第二十九章  作用于血液及造血器官的药物 第一节 抗凝血药 1)凝血酶间接抑制剂： 肝素 2)凝血酶抑制剂 ：香豆素类 3)体外抗凝血药 ：枸橼酸钠 第二节 纤维蛋白溶解药：链/尿激酶/t-PA 第三节 抗血小板药： 阿司匹林、潘生丁 第四节 促凝血药： 1.促凝血因子生成药 维生素K 2.纤维蛋白溶解抑制药 氨甲环酸 氨甲苯酸 第五节 抗贫血药及造血细胞生长因子 第六节 血容量扩充剂 内源性通路 外源性通路 Ⅸ 组织损伤 Ⅲ Ⅶa Ca2+ PL Ⅸa Ⅷa Ca2+ PL 共同通路 Ⅰ（纤维蛋白原） Ⅰa 注:HMWK：高分子激肽原 Ka：激肽释放酶TPL：组织凝血活素 PL或PF3：血小板磷脂 按瀑布学说，血液凝固有3条通路 第一节 抗凝血药 新药如何开发 Ⅶ 一、凝血酶间接抑制剂：肝素（heparin） 是一种粘多糖硫酸酯。 分子量为5000～30000Da。 带大量负电核，呈强酸性。 ADME：po无效/避免im/宜iv 60%粘附于血管内皮 最初来源于肝，1916年，Macklean发现 化学性质： 目前从猪小肠和牛肺中提取而得 药理作用及机制 1.体内外均有迅速而强大抗凝作用（维持4h） 机制：AT-Ⅲ是Ⅱ及Ⅸa、Ⅹa、Ⅺa、Ⅻa等含 丝氨酸残基蛋白酶的抑制剂。 肝素分子与AT-Ⅲ结合后，使AT-Ⅲ构型 改变，活性部位充分暴露，并迅速与Ⅱa、 Ⅸa、Ⅹa、Ⅺa、Ⅻa和Ka（激肽释放酶）等 结合，并抑制这些因子，肝素可加速这一反 应达千倍以上。 药理作用 2.其他作用 促血管内皮细胞释放脂蛋白酯酶，水解 VLDL而调节血脂； 抗血小板聚集； 抗血管内膜增生； 抗炎； 临床应用 1.血栓栓塞性疾病： 如深V血栓/肺/脑栓塞/心肌梗塞/周围A栓塞，防止血栓的形成。 2.DIC： 3.防治心肌/脑梗死/心血管手术 /外周静脉术后血栓形成 4.体外抗凝：心导管/体外循环/血液透析 A切开取栓术被球囊导管取栓术(创伤小)取代 不良反应 1.自发性出血(粘膜/颅内出血/关节腔积血等) 测凝血酶原（PT）时间（12-16min） 处理：停药，缓慢iv鱼精蛋白(正/碱) 2.一过性(暂时)血小板减少症 3.其它：过敏反应(荨麻疹、哮喘、发热)。久用致骨质疏松和骨折，孕妇发生早产及死胎 禁忌症 肝肾功能不全 出血倾向 溃疡病 血小板减少症 严重高血压 孕妇及产后等 低分子量肝素 药理作用 选择性抗Ⅹa活性，而对Ⅱ因子等影响小，故保持了肝素的抗血栓作用而降低了出血的危险。 低分子量肝素 T1/2长，iv维持12h，ih只需Qd或Bid 抗凝剂量易掌握，个体差异小 一般不需要检测抗凝活性 可用于门诊 临床：防止术后血栓形成 常用伊诺肝素/替地肝素/洛莫肝素等 二、凝血酶抑制剂：香豆素类 Po后发挥抗凝作，故称po抗凝药。 常见药物： 双香豆素（dicoumarol） 华法林（warfarin，苄丙酮香豆素） 醋硝香豆素（acenocoumarol新抗凝） 香豆素类的药理作用 抗凝机制（是维生素K拮抗剂） Ⅸ 组织损伤 Ⅲ Ⅶa Ca2+ PL Ⅸa Ⅷa Ca2+ PL Ⅰ（纤维蛋白原） Ⅰa Ⅶ 药理作用及机制 肝素 华法林 血液一旦流出体外， Ⅱ/Ⅶ/Ⅸ/Ⅹ已活化。 停药后需新合成Ⅱ/Ⅶ/Ⅸ/Ⅹ恢复到一定 浓度后，抗凝作用才消失，故维持3-4天。 抗凝血作用特点： 1.无体外抗凝作用 2.仅体内抗凝，且起效慢，维持T长 体内需待原有Ⅱa/Ⅶa/Ⅸa/Ⅹa(T1/2为6-50h) 耗竭后才起效，故po后12-24h起效。 临床应用 1.防治血栓栓塞性疾病： 如房颤/心瓣膜病所致栓塞是华的常规应用； 2.心瓣膜修补术或人工瓣膜置换者 3.下肢深V血栓和肺栓塞 ——先用肝素再用华法林维持治疗的序贯疗法 机械瓣 不良反应 1.过量→自发性出血(最严重--颅内出血) 处理：停药+大量VitK对抗；必要时应输血 预防：监测凝血酶原T，控制在25-30s(正常12s) 2.罕见华法林皮肤坏死： 胎儿畸形：透过胎盘屏障→致死性胎儿出血 禁忌症：同肝素 加强本药作用： 食物中VitK↓或用广谱抗生素→体内VitK↓ 阿司匹林等抑制plt 竞争与血浆蛋白结合：羟基保泰松、甲磺丁脲等 药酶抑制剂：甲硝唑、西咪替丁、异烟肼 减弱本药作用： 药酶诱导剂：巴比妥类、苯妥英钠、利福平 香豆素类的药物相互作用 肝素与香豆素类的比较 肝素 香豆素类 机制 提高ATⅢ-活性千倍 Vit-K拮抗剂 抗凝 体内外 体内 起效 IV:立即 Po:10h起效/1-2d达峰 维持 3-4h 3-5d 解药 鱼精蛋白（+） Vit-K 临床