结直肠癌的靶向治疗和易感风险筛查.ppt

结直肠癌的靶向治疗和 易感风险筛查 医学信息部 2016.12.30 主要内容 *结直肠癌（CRC）是常见的恶性肿瘤，包括结肠癌和直肠癌，85%属于散发性，约15%具有家族遗传性，总的5年生存率30%左右。 *Cancer Statistics in China, 2015 Males Females 中国癌症统计报告显示，2015年估计有429万例癌症新发病例，每天约12000例。 *Cancer Statistics in China, 2015 中国癌症统计报告显示，2015年估计有281万例癌症患者死亡，每天约7500例。 风险因素 1 *另有研究显示吸烟、代谢综合征、肥胖和食用红肉/加工肉类与预后欠佳相关。 病理分期 1 传统治疗 1 1. 肠切除术： 适用于适合切除的结肠癌（无转移），组织学证实的原发于结直肠的恶性肿瘤。 2. 化疗 ： 适用于手术切除后肠癌患者的辅助治疗或者晚期或转移性结直肠患者的治疗。 传统治疗 1 传统治疗 1 常用化疗药物： 氟尿嘧啶、伊立替康、卡培他滨、奥沙利铂等 （FD-180产品化药敏感性提示范围内） 传统治疗 1 *Lynch综合征筛查（IHC/MSI）-MMR检测 *MSI-H的患者，对5-FU不敏感，不能从5-FU辅助化疗中受益；低度微卫星不稳定(MSI-L)者对5-FU类药物敏感性、化疗有效。如果考虑氟尿嘧啶类单药治疗，推荐行MMR检测； *对于具有dMMR/MSI-H的II期患者，预后较好，不需要辅助化疗。 MSI与结肠癌患者化疗敏感性 2 分子机制 *信号通路 Cancer Genome Landscapes. Science. 2013 March 29; 339(6127): 1546–1558 2 分子机制 *结直肠癌高频突变基因 数据统计来源于Cosmic数据库 2 分子机制 *基因累积突变调控结直肠癌发生、发展的过程。 Cancer Genome Landscapes. Science. 2013 March 29; 339(6127): 1546–1558 APC - KRAS/NRAS - PIK3CA/SMAD4/TP53 案例 2 分子机制 CFDA/FDA批准结直肠癌上市靶药 1. 贝伐珠单抗、雷莫芦单抗（抗血管生成药物）： 适用于晚期转移性结直肠癌患者，与化药联用 2. 帕尼单抗、西妥昔单抗 （抗EGFR单抗） 适用结直肠癌患者，与小分子靶药或化药联用， 使用前需明确KRAS/NRAS/BRAF等基因突变状态，仅限野生型。 *单抗类药物 CFDA/FDA批准结直肠癌上市靶药 1. 依维莫司 （mTOR抑制剂） 靶点：PIK3CA、PTEN、TSC1/2 2. 瑞格菲尼 （抗血管生成药物、BRAF V600） 3. 舒尼替尼 （抗血管生成药物） 4. 阿柏西普 （抗血管生成药物） *小分子类药物 *跨适应症药物：曲美替尼（Trametinib） 适应症：与威罗非尼联用，治疗BRAF V600E/K突变的不能手术切术或转移性黑色素瘤患者 *临床实验阶段药物：安卓健（Antroquinonol），Ras蛋白抑制剂 Ras基因突变结直肠癌-治疗难题 4 易感风险筛查 遗传性结直肠癌 *遗传性结直肠癌约占结直肠癌患者总数的10-15%，主要是由遗传性肿瘤综合征引起。 1. Lynch 综合征（遗传性非息肉病性结直肠癌，或HNPCC） MLH1、MSH2、MSH6、PMS2、EPCAM 2. 家族性腺瘤样息肉病（FAP） APC 3. MUTYH 基因相关息肉病（MAP） MUTYH 4. 李-佛美尼综合症 TP53 5. 黑斑息肉综合征（PJS） STK11（LKB1） 6. 幼年型息肉病综合征（JPS） SMAD4、BMPR1A 7. 多发性错构瘤综合征 PTEN 4 易感风险筛查 *易感基因 APC, BMPR1A, MLH1, MSH2, MSH6, MUTYH, PMS2, EPCAM, TP53, PTEN, STK11, SMAD4, CHEK2, POLD1, POLE, GALNT12, BLM, GREM1 (来源于NCCN，均在FD-180产品检测基因范围内） 4 易感风险筛查 *林奇综合征，又称遗传性非息肉病性结直肠癌（HNPCC），占结直肠癌患者2-4%一种呈常染色体显性遗传的家族性肿瘤综合征，主要由错配修复基因