斯沃(利奈唑胺)临床药理及PK ╱PD临床应用与疗效.ppt

斯沃临床药理及PK/PD临床应用与疗效 上海市静安区中心医院 黄仲义 噁唑烷酮类抗菌药—斯沃 是继磺胺和喹诺酮后，第三类结构全新的合成抗菌药 独特的作用机理，良好的抗菌活性，全面覆盖了革兰氏阳性球菌 被认为是解决G+菌多药耐药的新方向和新希望 突破性的抗菌作用机制 斯沃抑制细菌蛋白质合成进而有效减少金葡菌致病因子的释放 斯沃的药代动力学优势 优良生物利用度，且食物对吸收无明显影响 低蛋白结合率，呈非浓度依赖性 良好组织穿透力 不通过P450酶代谢，且对P450酶无诱导性，也不抑制其活性 双通道清除，包括非肾清除与肾清除，提高临床应用安全性 老年患者药代动力学无明显变化，故老年患者应用无需调整剂量 斯沃的药代动力学—吸收 口服吸收迅速完全，生物利用度100%，故可进行序贯治疗 达峰时间：1-2hr 食物影响：与高脂饮食同服，Tmax略有推迟，从1.5hr延至2.2hr。峰浓度约下降17%，但AUC0-∞与空腹相比无变化 斯沃的优势—分布 强大体液和组织穿透性，能迅速广泛分布于不同脏器组织中 低血浆蛋白结合率31%，且有浓度依赖特性 稳态时平均分布容积40-50L 唾液/血浆浓度比高达1.2:1，汗液/血浆浓度比为0.55:1，提示广泛分布能力 强大的体液和组织穿透性，保证足量药物到达感染部位 斯沃组织浓度与血浆浓度的比例 斯沃的药代动力学—代谢 肝代谢50-70%，吗啉环开环氧化 不经P450酶代谢，且对P450酶无诱导作用 对重要P450酶同功酶1A2、2C9、2C19、2D6、2E1及3A4均无抑制作用。因此潜在药物相互作用发生率较低 代谢物为非活性物 斯沃的药代动力学—排泄 肾清除占所给剂量80-85% 其中30%为原型药物 余为各种代谢物 粪便排出所给剂量7-12%（主要为代谢物） T1/2β 成人5hr（4.26-5.4hr） 3个月-16岁儿童：2.7hr(1.1-4.8hr) 血透可清除，透析抽取率38% 抗生素PK/PD 的临床应用 评估抗菌效应 预防或延迟耐药性的出现 确定药效参数以求得最大效应 选择抗菌药物 制订给药方案 PK/PD 的经典研究方法 采用体外细菌暴露于固定药物浓度或与体内药动学过程相近似的系列浓度研究PD效应 应用最大效应模型结合抗菌药物杀菌力以预测药物效应 PK/PD研究方法存在问题 引用血药浓度，而感染发生于组织或器官，但药物浓度并不分布至全身 现知如需良好效应，细菌与药物应在同一时间存在于同一地点 而取得血管外组织或器官的药物浓度较困难，故应寻找血药浓度的替代标记物，且应与感染部位浓度具有相关性 抗菌药物的组织穿透 以往解释组织具有均匀性，结合与非结合药物也具有均匀分布特性，此解释降低了β内酰胺及氨基糖苷类平衡、高估了喹诺酮和大环内酯细胞内的药物累积 此外，药物尚有与组织间液蛋白及细胞内外膜的结合 故从均匀组织解释而得到的药物浓度的应用有其局限性 组织间液浓度 组织间液浓度代表大多数细菌感染部位的浓度 未与蛋白结合的血管内药物通过被动扩散可从血管释至组织，并迅速平衡 高蛋白结合率对组织间液浓度会产生较大影响 现证实可通过药时曲线及蛋白结合率预测组织间隙游离药物浓度 影响组织间液浓度因素 部分感染组织部位的扩散屏障 抗菌药物物理化学特性 疾病状态及对分布影响 上皮衬液浓度(ELF) 肺部感染时一较好的替代标记 斯沃应用ELF的临床效应 斯沃在肺上皮衬液浓度远高于金黄色葡萄球菌MIC90 斯沃：肺组织浓度高 16例呼吸机相关性肺炎患者1：斯沃在肺上皮细胞衬液穿透率100％ 10例行支气管镜检查的成年患者2（7例慢性阻塞性肺炎，3例非活动性肺部感染）：斯沃在肺上皮细胞衬液穿透率200％ 万古霉素的肺组织浓度远低于对金葡菌MIC90值 根据PK/PD制定给药方案原则 制订给药方案时应根据药物PK/PD特点，参考相关PK/PD参数 属于时间依赖性的抗菌药，体内药物浓度超过MIC（一般为MIC90）的时间，即TMIC是重要的PK/PD参数，并与临床疗效有关 既属时间依赖性，又有较长抗生素后效应的药物，AUC24/MIC是与疗效密切相关的PK/PD参数 抗菌药物的PK/PD分类 斯沃在12小时的给药间期内药物浓度始终高于金黄色葡萄球菌MIC90 万古霉素的目标 AUC/MIC 万古霉素AUC/MIC比值越高，疗效越佳 万古霉素AUC/MIC比值越高，疗效越佳 随着MIC增加，万古霉素AUC/MIC值降低 总结 药代动力学、药效学和体内抗菌活性都是影响抗生素临床疗效的重要因素 当选择抗生素时，必须考虑其结合靶位能力、穿透性以及可达到的浓度 斯沃具有强大的体液和组织穿透性，保证足量药物到达感染部位，尤其是在肺组织 斯沃不具肾毒性 轻-中度肝功能不全患者无需调整剂量 AUC24/MI