遗传性血色病.doc

遗传性血色病 Julie A. Meeker, Sharon M. Miller 作为细胞色素电子运转链的一个电子载体和三羧酸循环（Kreb循环）中大多数酶的功能基因的成分以及作为肌红蛋白和血红蛋白的氧结合成分，铁是氧化代谢的中心。过量铁积聚于体内可使细胞受损、组织破坏。因为铁在强氧化剂（如高反应氢氧自由基）形成中是一个催化剂，强氧化剂可增加对细胞膜、脂质、蛋白质和核酸损伤的危险。 机体根据需要控制铁的摄入和排放。铁过载来自多种原因。原发性铁过载是由于控制铁摄入和储留的因子发生了遗传性改变，使铁从正常饮食中的吸收增加。继发性铁过载源于红细胞生成紊乱或溶血性贫血等慢性疾病（如铁粒幼红细胞性贫血、镰刀形贫血、β地中海贫血）时进行肌注或静脉注射铁剂治疗、过量摄入或补充铁或多次输血所致。 在美国铁过载主要是由遗传性疾病即遗传性血色病（hereditary hemochromatosis, HH）引起的。HH不仅是体内铁过量、而且铁的分布也异常。由遗传学试验确认的血清铁异常是诊断遗传性血色病的基础。本文详述了该病的临床特点、铁内环境稳定的分子基础、多种基因在调节体内铁平衡时可能起的作用和相互关系，同时也介绍了目前诊断和治疗HH的方法径和筛查策略。 疾病概述 遗传性血色病是北欧高加索血统人群中最常见的一种遗传性疾病，特别多见于凯尔特人血统（爱尔兰、苏格兰和威尔士）。1996年发现大多数HH的血色病基因（HFE）位于第6染色体P21.3。美国CDC估计有超过100万以上的美国人有血色病，约占美国总人口的0.5％。高加索血统的人群中每1000人中约有5人是主要HFE突变的纯合子，有发展成铁过载的危险。这些高加索血统中的杂合子（携带者状况）在美国是1：8－10。 经典的HH是常染色体隐性遗传性疾病。虽然HFE基因突变是HH的主要原因，但其它基因突变包括HJV（少年血色病juvenile hemochromatosis）（人染色体1q21）、HAMP（肝抗微生物肽hepatic authmicrobial peptide）（19q13.1）、TfR2（转铁蛋白受体2基因transferin receptor 2 gene）（7q22）和SLC40A（溶质携带物家族40，solute carrier family 40）（铁调节运载蛋白iron-regulated transporter）（2q32）也均可能通过改变调节体内铁平衡的必需蛋白来影响铁的内稳定。 肝损伤（从纤维化至癌变）常见于HH。过量的铁沉积于肝实质细胞可能增加已损伤细胞的氧化应激和增加硬变组织遭受恶变转化的危险。因HFE纯合子突变发展成为肝硬化的病人中约有1/3可发展成为原发性肝癌。由于铁积聚和随后的器官损伤进展较为缓慢，因而患者通常到40岁或50岁时才会出现临床症状。与男性相比，女性不容易发生铁过载或临床症状出现的更晚，这是因为月经和妊娠可引起失血。HH晚期胰腺损伤后首先会出现胰岛素抵抗、继而表现为β细胞衰竭与皮肤色素改变。 早期描述本病的基本特征为“青铜色糖尿病”（ bronze diabetes，糖尿病与青铜色皮肤）伴肝硬化。1889年认识到此病与铁储存的进行性增加有关后，意指三联临床特征的“血色病”一词被首先采用。成年男性体内铁的含量通常为3-4克，女性为3-3.5克。体内铁含量的三分之二存在于血红蛋白、肌红蛋白和含铁的酶中，其余的以铁蛋白和含铁血黄素（hemosiderin）等储存形式存在。脏肝是铁储存的主要地点。出现遗传性血色病时铁的含量可超过正常值的10倍。 除肝脏、胰腺和皮肤损伤外，慢性铁过载还危及心脏功能。此外，导致损伤性促性腺激素释放的垂体损伤也常常发生，这会造成男性丧失性冲动、勃起功能丧失和睾丸萎缩；女性则会出现闭经或过早绝经。铁沉着也可引起关节损伤性关节炎。血色病开始时的症状并不是只和铁过载有关。全国范围的研究表明要正确诊断该病平均需要三位医师和9年的时间。该病初始时只有疲劳、虚弱、抑郁、体重减少、腹痛、关节痛特别是手指和手关节痛等非特异性症状，除非有血色病家族史或铁过载的生化检测证据，否则该病的早期诊断将会非常困难。遗传学试验有助于临床做出决定，但不能单独用于疾病诊断。异常转铁蛋白饱和度（TS）和血清铁蛋白（SF）水平的检测将有助于铁过载的证实。 图1：遗传性血色病的过程 体 内 早期死亡 铁 青铜色糖尿病 含 器官损害症状 量 非特异症状 (克) 无症状 20 30 40 50 60 年龄（岁） 铁体内稳态的基础 体内正常丢失铁的主要途径包括含铁蛋白肠细胞的脱落和月经。但机体不是通过调节铁的丢失来调节铁的水平，而是通过精确地控制铁的摄入来维持铁的平衡。由十二指肠中吸收的游离铁经酶还原后从3价铁变为2